Costruzione di un database diagnostico/prognostico per gli effetti delle varianti dell'ERG umano (CarDiag)

Le canalopatie cardiache inducono gravi disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione. Le mutazioni del gene KCNH2, che codifica per il canale ERG umano (h), sono responsabili del 30-40% di tutti i casi di sindrome del QT lungo (LQT2 ereditario). Inoltre, hERG è spesso responsabile degli effetti fuori bersaglio di diversi agenti farmacologici (LQT2 acquisito). Con l'avvento del Next Generation Sequencing, centinaia di nuove varianti KCNH2 si stanno accumulando nei database regionali, compresi quelli sviluppati dai centri di riferimento francesi. In tutto il mondo, stimiamo che esistano più di 1000 varianti per il canale hERG. Sfortunatamente, molte di queste nuove varianti sembrano avere un significato funzionale sconosciuto nonostante le informazioni cliniche e genetiche disponibili. Poco si sa se influenzano le proprietà biofisiche del canale, la sua espressione sulla superficie cellulare e/o la sua struttura. Tuttavia, queste informazioni sono cruciali per determinare il reale grado di patogenicità di queste varianti, e quindi per fare la diagnosi corretta sulla LQT2 ereditaria, consigliare il paziente per il suo trattamento e migliorare la gestione della vita del paziente. La nostra ambizione è quindi quella di affrontare questo problema del significato delle varianti (i) lanciando una valutazione multifunzionale su larga scala delle varianti hERG, (ii) introducendo per la prima volta un punteggio di annotazione di patogenicità su larga scala formattato per tutte le varianti che sono state valutate funzionalmente da questo approccio multiparametrico e (iii) raggruppando tutte le informazioni rilevanti raccolte in ogni centro di riferimento regionale francese in un unico database nazionale ospitato da un'infrastruttura che possiede sufficiente flessibilità per l'implementazione continua dei dati e i riferimenti incrociati. Il database integrerà le più recenti linee guida internazionali per l'annotazione della patogenicità funzionale. Questo progetto includerà anche la caratterizzazione farmacologica di diversi farmaci suscettibili di produrre LQT2 acquisito con gravità variabile. Il nostro obiettivo è capire se esistono regioni strutturali all'interno del canale hERG in cui l'introduzione di una variante è più incline ad aumentare il rischio di LQT2 acquisito o se, al contrario, un insieme di varianti può proteggere relativamente alcuni pazienti dai farmaci che inducono LQT2 .