建立人类 ERG 变异效应的诊断/预后数据库 (CarDiag)

心脏通道病会引起严重的心律或传导障碍。 编码人类 (h) ERG 通道的 KCNH2 基因突变导致 30-40% 的长 QT 综合征（遗传性 LQT2）病例。 此外，hERG 经常导致多种药物的脱靶效应（获得性 LQT2）。 随着下一代测序的出现，数百个新的 KCNH2 变体正在区域数据库中积累，其中包括法国参考中心开发的数据库。 我们估计 hERG 通道在全球范围内有超过 1000 种变体。 不幸的是，尽管有可用的临床和遗传信息，但许多新变体似乎具有未知的功能意义。 关于它们是否影响通道的生物物理特性、其在细胞表面的表达和/或其结构知之甚少。 然而，这些信息对于确定这些变异的真实致病程度至关重要，从而对遗传性 LQT2 做出正确的诊断、为患者提供治疗建议并改善患者的生活管理。 因此，我们的目标是通过（i）启动 hERG 变异的大规模多功能评估，（ii）首次为所有已被研究的变异引入格式化的大规模致病性注释评分来解决变异重要性问题。通过这种多参数方法进行功能评估，以及（iii）将在每个法国区域参考中心收集的所有相关信息重新组合到一个由基础设施托管的国家数据库中，该基础设施具有足够的灵活性以进行连续数据实施和交叉参考。 该数据库将整合最新的国际功能致病性注释指南。 该项目还将包括几种易产生不同严重程度的获得性 LQT2 的药物的药理学特征。 我们的目的是了解 hERG 通道内是否存在结构区域，其中引入变异更容易增加获得性 LQT2 的风险，或者相反，一组变异是否可以相对保护某些患者免受 LQT2 诱导药物的侵害。