Opbygning af en diagnostisk/prognostisk database for menneskelige ERG-varianteffekter (CarDiag)

Hjertekanalopatier inducerer alvorlige hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser. Mutationer af KCNH2-genet, der koder for den humane (h) ERG-kanal, er ansvarlig for 30-40% af alle tilfælde af langt QT-syndrom (arvet LQT2). Desuden er hERG ofte ansvarlig for off-target-effekter af flere farmakologiske midler (erhvervet LQT2). Med fremkomsten af ​​Next Generation Sequencing akkumuleres hundredvis af nye KCNH2-varianter i regionale databaser, inklusive dem, der er udviklet af franske referencecentre. På verdensplan anslår vi, at der er mere end 1000 varianter til hERG-kanal. Desværre ser mange af disse nye varianter ud til at være af ukendt funktionel betydning på trods af tilgængelig klinisk og genetisk information. Lidt vides om, hvorvidt de påvirker kanalens biofysiske egenskaber, dens ekspression på celleoverfladen og/eller dens struktur. Alligevel er denne information afgørende for at bestemme den reelle grad af patogenicitet af disse varianter, og derfor for at stille den korrekte diagnose på nedarvet LQT2, rådgive patienten om hans behandling og forbedre håndteringen af ​​patientens liv. Vores ambition er derfor at tackle dette spørgsmål af variantbetydning ved (i) at lancere en storstilet multifunktionel evaluering af hERG-varianter, (ii) for første gang at introducere en formateret storskala patogenicitetsannotationsscore for alle varianter, der er blevet funktionelt evalueret ved denne multiparametriske tilgang, og (iii) omgruppering af alle relevante oplysninger indsamlet i alle franske regionale referencecentre i en enkelt national database hostet af en infrastruktur, der besidder tilstrækkelig fleksibilitet til kontinuerlig dataimplementering og krydsreferencer. Databasen vil integrere de seneste internationale retningslinjer for funktionel patogenicitetsannotering. Dette projekt vil også omfatte den farmakologiske karakterisering af flere lægemidler, der er modtagelige for at producere erhvervet LQT2 med varierende sværhedsgrad. Vi sigter efter at forstå, om der er strukturelle regioner inden for hERG-kanalen, hvor introduktionen af ​​en variant er mere tilbøjelig til at øge risikoen for erhvervet LQT2, eller om tværtimod et sæt varianter relativt kan beskytte nogle patienter mod LQT2-inducerende lægemidler .