Byggande av en diagnostisk/prognostisk databas för mänskliga ERG-varianteffekter (CarDiag)

Hjärtkanalopatier inducerar allvarliga hjärtrytm- eller ledningsstörningar. Mutationer av KCNH2-genen, som kodar för den mänskliga (h) ERG-kanalen, är ansvarig för 30-40 % av alla fall av långt QT-syndrom (ärvt LQT2). Dessutom är hERG ofta ansvarig för effekter utanför målet av flera farmakologiska medel (förvärvad LQT2). Med tillkomsten av Next Generation Sequencing ackumuleras hundratals nya KCNH2-varianter i regionala databaser inklusive de som utvecklats av franska referenscentra. Över hela världen uppskattar vi att det finns mer än 1000 varianter för hERG-kanal. Tyvärr verkar många av dessa nya varianter vara av okänd funktionell betydelse trots tillgänglig klinisk och genetisk information. Lite är känt om huruvida de påverkar kanalens biofysiska egenskaper, dess uttryck på cellytan och/eller dess struktur. Ändå är denna information avgörande för att fastställa den verkliga graden av patogenicitet hos dessa varianter, och därför för att ställa rätt diagnos på ärftlig LQT2, ge patienten råd om hans behandling och förbättra hanteringen av patientens liv. Vår ambition är därför att ta itu med denna fråga av variantbetydelse genom att (i) lansera en storskalig multifunktionell utvärdering av hERG-varianter, (ii) för första gången införa en formaterad storskalig patogenicitetsannoteringspoäng för alla varianter som har varit funktionellt utvärderas av detta multiparametriska tillvägagångssätt, och (iii) omgruppera all relevant information som samlats in i alla franska regionala referenscentra till en enda nationell databas värd för en infrastruktur som har tillräcklig flexibilitet för kontinuerlig dataimplementering och korsreferenser. Databasen kommer att integrera de senaste internationella riktlinjerna för funktionell patogenicitetsannotering. Detta projekt kommer också att omfatta farmakologisk karakterisering av flera läkemedel som är känsliga för att producera förvärvad LQT2 med varierande svårighetsgrad. Vi strävar efter att förstå om det finns strukturella regioner inom hERG-kanalen där introduktionen av en variant är mer benägen att öka risken för förvärvad LQT2 eller om, tvärtom, en uppsättning varianter relativt sett kan skydda vissa patienter mot LQT2-inducerande läkemedel .