Aufbau einer diagnostischen/prognostischen Datenbank für die Auswirkungen menschlicher ERG-Varianten (CarDiag)

Kardiale Kanalopathien führen zu schweren Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen. Mutationen des KCNH2-Gens, das den menschlichen (h) ERG-Kanal kodiert, sind für 30–40 % aller Fälle des Long-QT-Syndroms (vererbtes LQT2) verantwortlich. Darüber hinaus ist hERG häufig für die Off-Target-Wirkung mehrerer pharmakologischer Wirkstoffe verantwortlich (erworbenes LQT2). Mit dem Aufkommen von Next Generation Sequencing häufen sich Hunderte neuer KCNH2-Varianten in regionalen Datenbanken, darunter auch in solchen, die von französischen Referenzzentren entwickelt wurden. Wir schätzen, dass es weltweit mehr als 1000 Varianten des hERG-Kanals gibt. Leider scheinen viele dieser neuen Varianten trotz der verfügbaren klinischen und genetischen Informationen von unbekannter funktioneller Bedeutung zu sein. Es ist wenig darüber bekannt, ob sie die biophysikalischen Eigenschaften des Kanals, seine Expression an der Zelloberfläche und/oder seine Struktur beeinflussen. Diese Informationen sind jedoch von entscheidender Bedeutung, um den tatsächlichen Grad der Pathogenität dieser Varianten zu bestimmen und daher die richtige Diagnose bei vererbtem LQT2 zu stellen, den Patienten für seine Behandlung zu beraten und die Lebensführung des Patienten zu verbessern. Unser Ziel ist es daher, dieses Problem der Variantenbedeutung anzugehen, indem wir (i) eine groß angelegte multifunktionale Bewertung von hERG-Varianten starten und (ii) zum ersten Mal einen formatierten groß angelegten Pathogenitäts-Annotations-Score für alle Varianten einführen durch diesen multiparametrischen Ansatz funktional ausgewertet werden, und (iii) Neugruppierung aller relevanten Informationen, die in allen französischen regionalen Referenzzentren gesammelt wurden, in einer einzigen nationalen Datenbank, die von einer Infrastruktur gehostet wird, die über genügend Flexibilität für eine kontinuierliche Datenimplementierung und Querverweise verfügt. Die Datenbank wird die neuesten internationalen Richtlinien für die Annotation funktioneller Pathogenität integrieren. Dieses Projekt umfasst auch die pharmakologische Charakterisierung mehrerer Medikamente, die dazu neigen, erworbenes LQT2 mit unterschiedlichem Schweregrad zu produzieren. Unser Ziel ist es zu verstehen, ob es strukturelle Regionen innerhalb des hERG-Kanals gibt, in denen die Einführung einer Variante das Risiko für erworbenes LQT2 eher erhöht, oder ob im Gegenteil eine Reihe von Varianten einige Patienten relativ vor LQT2-induzierenden Medikamenten schützen kann .