Budowa diagnostycznej/prognostycznej bazy danych dla efektów wariantu ludzkiego ERG (CarDiag)

Kanałopatie serca powodują ciężkie zaburzenia rytmu i przewodzenia serca. Mutacje genu KCNH2 kodującego ludzki kanał (h) ERG są odpowiedzialne za 30–40% wszystkich przypadków zespołu długiego QT (dziedziczonego LQT2). Poza tym hERG jest często odpowiedzialny za niepożądane skutki kilku środków farmakologicznych (nabyty LQT2). Wraz z pojawieniem się sekwencjonowania nowej generacji w regionalnych bazach danych gromadzą się setki nowych wariantów KCNH2, w tym te opracowane przez francuskie centra referencyjne. Szacujemy, że na całym świecie istnieje ponad 1000 wariantów kanału hERG. Niestety, wiele z tych nowych wariantów wydaje się mieć nieznane znaczenie funkcjonalne pomimo dostępnych informacji klinicznych i genetycznych. Niewiele wiadomo na temat tego, czy wpływają one na właściwości biofizyczne kanałów, ich ekspresję na powierzchni komórki i/lub jej strukturę. Jednak informacja ta jest kluczowa dla określenia rzeczywistego stopnia patogeniczności tych wariantów, a co za tym idzie, do postawienia właściwej diagnozy w zakresie dziedzicznego LQT2, doradzenia pacjentowi sposobu leczenia i poprawy zarządzania jego życiem. Naszą ambicją jest zatem rozwiązanie problemu znaczenia wariantów poprzez (i) rozpoczęcie wielofunkcyjnej oceny na dużą skalę wariantów hERG, (ii) wprowadzenie po raz pierwszy sformatowanej wielkoskalowej oceny adnotacji patogeniczności dla wszystkich wariantów, które zostały funkcjonalnie oceniane za pomocą tego wieloparametrycznego podejścia oraz (iii) przegrupowanie wszystkich istotnych informacji zgromadzonych we wszystkich francuskich regionalnych ośrodkach referencyjnych w jedną krajową bazę danych obsługiwaną przez infrastrukturę, która charakteryzuje się wystarczającą elastycznością do ciągłego wdrażania danych i tworzenia odniesień. Baza danych będzie zawierać najnowsze międzynarodowe wytyczne dotyczące adnotacji o patogeniczności funkcjonalnej. Projekt ten obejmie także charakterystykę farmakologiczną kilku leków podatnych na wytwarzanie nabytego LQT2 o zmiennym nasileniu. Naszym celem jest zrozumienie, czy istnieją obszary strukturalne w obrębie kanału hERG, w których wprowadzenie wariantu jest bardziej podatne na zwiększenie ryzyka nabytego LQT2, czy też, przeciwnie, zestaw wariantów może stosunkowo chronić niektórych pacjentów przed lekami indukującymi LQT2 .