Création d'une base de données diagnostique/pronostique pour les effets des variantes de l'ERG humain (CarDiag)

Les canalopathies cardiaques induisent des troubles sévères du rythme cardiaque ou de la conduction. Les mutations du gène KCNH2, qui code pour le canal ERG (h) humain, sont responsables de 30 à 40 % de tous les cas de syndrome du QT long (héréditaire LQT2). De plus, hERG est fréquemment responsable d’effets hors cible de plusieurs agents pharmacologiques (LQT2 acquis). Avec l’avènement du séquençage nouvelle génération, des centaines de nouveaux variants de KCNH2 s’accumulent dans les bases de données régionales dont celles développées par les centres de référence français. Dans le monde, nous estimons qu’il existe plus de 1 000 variantes du canal hERG. Malheureusement, bon nombre de ces nouvelles variantes semblent avoir une signification fonctionnelle inconnue malgré les informations cliniques et génétiques disponibles. On sait peu de choses sur leur impact sur les propriétés biophysiques du canal, son expression à la surface cellulaire et/ou sa structure. Or, ces informations sont cruciales pour déterminer le degré réel de pathogénicité de ces variants, et donc pour poser le bon diagnostic sur le LQT2 héréditaire, conseiller le patient pour son traitement et améliorer la gestion de sa vie. Notre ambition est donc d’aborder cette question de l’importance des variants en (i) lançant une évaluation multifonctionnelle à grande échelle des variants hERG, (ii) introduisant pour la première fois un score d’annotation formaté de pathogénicité à grande échelle pour tous les variants qui ont été fonctionnellement évalué par cette approche multiparamétrique, et (iii) regrouper toutes les informations pertinentes collectées dans chaque centre régional de référence français dans une base de données nationale unique hébergée par une infrastructure possédant suffisamment de flexibilité pour une mise en œuvre continue des données et des croisements. La base de données intégrera les dernières directives internationales pour l'annotation de la pathogénicité fonctionnelle. Ce projet comprendra également la caractérisation pharmacologique de plusieurs médicaments susceptibles de produire du LQT2 acquis avec des sévérités variables. Notre objectif est de comprendre s'il existe des régions structurelles au sein du canal hERG dans lesquelles l'introduction d'un variant est plus susceptible d'augmenter le risque de LQT2 acquis ou si, au contraire, un ensemble de variants peut relativement protéger certains patients contre les médicaments induisant le LQT2. .