Construção de um banco de dados diagnóstico/prognóstico para efeitos de variantes do ERG humano (CarDiag)

As canalopatias cardíacas induzem distúrbios graves do ritmo cardíaco ou da condução. Mutações do gene KCNH2, que codifica o canal ERG humano (h), são responsáveis ​​por 30-40% de todos os casos de síndrome do QT longo (SQT2 herdada). Além disso, o hERG é frequentemente responsável por efeitos fora do alvo de vários agentes farmacológicos (LQT2 adquirido). Com o advento do sequenciamento de próxima geração, centenas de novas variantes do KCNH2 estão se acumulando em bancos de dados regionais, incluindo aqueles desenvolvidos por centros de referência franceses. Em todo o mundo, estimamos que existam mais de 1.000 variantes do canal hERG. Infelizmente, muitas destas novas variantes parecem ter significado funcional desconhecido, apesar da informação clínica e genética disponível. Pouco se sabe se eles afetam as propriedades biofísicas do canal, sua expressão na superfície celular e/ou sua estrutura. No entanto, esta informação é crucial para determinar o real grau de patogenicidade destas variantes e, portanto, fazer o diagnóstico adequado da LQT2 hereditária, orientar o paciente para o seu tratamento e melhorar a gestão da vida do paciente. A nossa ambição é, portanto, abordar esta questão da importância das variantes (i) lançando uma avaliação multifuncional em larga escala das variantes hERG, (ii) introduzindo pela primeira vez uma pontuação formatada de anotação de patogenicidade em grande escala para todas as variantes que foram funcionalmente avaliada por esta abordagem multiparamétrica, e (iii) reagrupar todas as informações relevantes coletadas em todos os centros de referência regionais franceses em um único banco de dados nacional hospedado por uma infraestrutura que possui flexibilidade suficiente para implementação contínua de dados e referência cruzada. A base de dados integrará as mais recentes diretrizes internacionais para anotação de patogenicidade funcional. Este projeto incluirá também a caracterização farmacológica de diversos medicamentos suscetíveis de produzir LQT2 adquirida com gravidades variáveis. Pretendemos compreender se existem regiões estruturais dentro do canal hERG nas quais a introdução de uma variante é mais propensa a aumentar o risco de LQT2 adquirida ou se, pelo contrário, um conjunto de variantes pode proteger relativamente alguns pacientes contra medicamentos indutores de LQT2 .