Bouw van een diagnostische/prognostische database voor menselijke ERG-varianteffecten (CarDiag)

Hartkanalopathieën veroorzaken ernstige hartritme- of geleidingsstoornissen. Mutaties van het KCNH2-gen, dat codeert voor het menselijke (h) ERG-kanaal, zijn verantwoordelijk voor 30-40% van alle gevallen van lang QT-syndroom (overgeërfd LQT2). Bovendien is hERG vaak verantwoordelijk voor off-target-effecten van verschillende farmacologische middelen (verworven LQT2). Met de komst van Next Generation Sequencing stapelen honderden nieuwe KCNH2-varianten zich op in regionale databases, waaronder die ontwikkeld door Franse referentiecentra. We schatten dat er wereldwijd meer dan 1000 varianten zijn voor het hERG-kanaal. Helaas lijken veel van deze nieuwe varianten van onbekende functionele betekenis te zijn, ondanks de beschikbare klinische en genetische informatie. Er is weinig bekend over de vraag of ze de biofysische eigenschappen van het kanaal, de expressie ervan op het celoppervlak en/of de structuur ervan beïnvloeden. Toch is deze informatie cruciaal om de werkelijke mate van pathogeniteit van deze varianten vast te stellen, en daarom om de juiste diagnose te stellen op het gebied van erfelijke LQT2, de patiënt te adviseren over zijn behandeling en het management van het leven van de patiënt te verbeteren. Het is daarom onze ambitie om dit probleem van de significantie van varianten aan te pakken door (i) het lanceren van een grootschalige multifunctionele evaluatie van hERG-varianten, (ii) het voor het eerst introduceren van een geformatteerde grootschalige annotatiescore voor pathogeniteit voor alle varianten die zijn functioneel geëvalueerd door deze multi-parametrische benadering, en (iii) het hergroeperen van alle relevante informatie verzameld in alle Franse regionale referentiecentra in een enkele nationale database die wordt gehost door een infrastructuur die voldoende flexibiliteit bezit voor continue data-implementatie en kruisverwijzingen. De database zal de nieuwste internationale richtlijnen voor annotatie van functionele pathogeniteit integreren. Dit project zal ook de farmacologische karakterisering omvatten van verschillende geneesmiddelen die gevoelig zijn voor de productie van verworven LQT2 met variabele ernst. We willen begrijpen of er structurele regio’s binnen het hERG-kanaal zijn waarin de introductie van een variant het risico op verworven LQT2 vergroot, of dat, integendeel, een reeks varianten sommige patiënten relatief kan beschermen tegen LQT2-inducerende medicijnen. .