Tutkimus lenvatinibistä, pembrolitsumabista ja fulvestrantista ihmisillä, joilla on rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispuoliset osallistujat, jotka ovat ≥18-vuotiaita ja joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisesta paikallisesti edenneestä tai MBC:stä.
• Miespuoliset osallistujat tai premenopausaaliset naiset ovat kelvollisia, kunhan he käyttävät LHRH-agonistia vähintään neljä viikkoa ennen koehoidon aloittamista ja sitoutuvat jatkamaan LHRH-agonistihoitoa niin kauan kuin potilas saa koehoitoa tai lääketieteellisiä vasta-aiheita ilmenee.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu ER+ (ER > 1 %), HER2- rintasyöpä American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ohjeiden mukaisesti.
• Edistynyt vähintään yhdellä aikaisemmalla endokriinisellä hoidolla yhdistettynä CDK 4/6 -estäjään. Aiempi fulvestranttihoito on sallittu.
• En ole saanut enempää kuin 2 riviä kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa.
• Stabiilit aiemmin hoidetut aivometastaasit eli ilman radiologista näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikon ajan (huomaa, että uusintakuvaus tulee suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiilit ja ilman steroidihoitoa klo.
• Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa.
• Äskettäin saatu biopsia säteilyttämättömästä kasvaimesta on oltava saatavilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta biomarkkerianalyysiä varten. Potilaat, joilla ei ole saatavilla kasvaimia biopsianäytteitä varten, voidaan ottaa mukaan ilman biopsiaa (jos arkistokudosta on saatavilla edellisten 6-12 kuukauden aikana) päätutkijan kuulemisen ja suostumuksen perusteella. Formaliinikiinnitettyjä, parafiiniin upotettuja (FFPE) kudoslohkoja suositaan objektilasien sijaan ja tuoreiden kudosbiopsien sijaan arkistokudoksia.
• Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
• Verenpaine on pysynyt riittävästi hallinnassa verenpainetta alentavilla lääkkeillä tai ilman, verenpaine ≤150/90 mmHg ilman muutoksia verenpainelääkkeissä 1 viikon aikana ennen satunnaistamista.
• Sillä on riittävä elinten toiminta. Näytteet on kerättävä 14 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
• ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
• on WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa), vähäinen käyttäjäriippuvuus tai pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapansa (pitkäaikainen ja jatkuva). interventiojakson aikana ja vähintään 120 päivää pembrolitsumabin tai 30 päivää lenvatinibin jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu viimeksi.

Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän epäonnistumisen mahdollisuus (eli äskettäin aloitettu noudattamatta jättäminen) suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen

• WOCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [β-hCG]) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Lisävaatimukset raskaustestaukselle tutkimuksen aikana ja sen jälkeen.
• Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta, jotta voidaan pienentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, sisällytetään mukaan.
• Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat interventiojakson aikana ja vähintään 7 päivän ajan viimeisen lenvatinibiannoksen jälkeen:
• Ole pidättäytynyt heteroseksuaalisesta yhdynnästä heidän suosimansa ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostua pysymään pidättyväisenä TAI
• On suostuttava käyttämään ehkäisyä, ellei ole osoitettu olevan atsoosperminen (vasektomoitu tai toissijainen lääketieteellisestä syystä), kuten alla on kuvattu:
• Hyväksy miehen kondomin ja kumppanin lisäehkäisymenetelmän käyttäminen, kun olet peniksen ja emättimen yhdynnässä WOCBP:n kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana.

Huomautus: Miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tai käyttämään mieskondomia jokaisen penilevaginaalisen tunkeutumisjakson aikana.

Huomaa, että 7 päivää lenvatinibin lopettamisen jälkeen, jos osallistuja käyttää vain pembrolitsumabia, miesten ehkäisyä ei tarvita.

Kriteerit tunnetuille hepatiitti B- ja C-positiivisille henkilöille:

• Hepatiitti B- ja C-seulontatestit vaaditaan MSK-politiikan mukaisesti, mutta niitä ei tarvitse toistaa ennen tutkimusta, ellei tiedetä hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektiosta.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja/tai havaittavaksi HBV-DNA:ksi), ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet HBV-viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen satunnaistamista. Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja seurata MSK:n ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

• Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio (määritelty anti-HCV Ab -positiiviseksi ja havaittavissa olevaksi HCV-RNA:ksi), ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa. Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.

  ° Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

• Hematologinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µl
• Verihiutaleet ≥100 000/µl

• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

  ° Munuaiset

• Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× ULN TAI

  ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 × ULN

  ° Maksa

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN

• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)

  °Koagulaatio

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien suunnitellun käytön alueella ALT (SGPT) = alaniini aminotransferaasi (seerumin glutamic pyruvic transaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja. a Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana. b Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan. Huomautus: Tämä taulukko sisältää hoidon kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset; laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Aiempi altistuminen lenvatinibille tai jollekin muulle VEGF-ohjatulle antiangiogeeniselle aineelle.
• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 2 viikon sisällä ennen jakoa. Kaikki aikaisempiin systeemisiin hoitoihin liittyvät akuutit toksisuudet on korjattava asteeseen ≤1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen ≤2 perifeeristä neuropatiaa.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Ei-elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen on sallittua.

Huomautus: Katso kohdasta 10.5 lisätietoja COVID-19-rokotteista

• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina > 10 mg päivässä suun kautta otettavaa prednisonia ekvivalenttia) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitava, intranasaalinen, nivelensisäinen tai paikallinen steroidien käyttö on sallittua.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ, lukuun ottamatta virtsarakon karsinoomaa in situ ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa klo. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
• Hänellä on anamneesi tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta tai interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Hänellä on aktiivinen tulehdus, joka vaatii antibiootteja.
• Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ).
• Hän ei kykene nielemään kapseleita.
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
• hänellä on maha-suolikanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
• Hänellä on kliinisesti merkittävä hemoptysis (≥0,5 tl kirkkaan punaista verta) tai kasvainverenvuoto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hänellä on merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta 12 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta: kuten NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonionnettomuus tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen.

Huomautus: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö on sallittu.

• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle 50 %:n laitoksen normaalin alueen, määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai sydämen kaikututkimuksella (ECHO).
• QTcF-ajan pidentyminen > 480 ms. Huomautus: Jos QTcF pidentyy > 480 ms sydämentahdistimen läsnä ollessa, ota yhteyttä sponsoriin kelpoisuuden selvittämiseksi.
• Hänellä on merkittävä verisuonisairaus: kuten aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai ääreisvaltimotukos. Huomautus: syvä laskimotromboosi (DVT) anamneesissa on sallittu.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus (psoriaasia lukuun ottamatta), joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Tunnettu intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeelle (tai jollekin apuaineista).
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

Huomautus: Haavojen riittävä paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti riippumatta kelpoisuusajankohdasta.

• On olemassa ≥ asteen 3 gastrointestinaalinen tai ei-gastrointestinaalinen fisteli.
• Virtsan proteiinia on ≥1 g/24 tuntia. Virtsan mittatikku on suositeltava menetelmä virtsan proteiinin testaamiseen, mutta virtsaanalyysiä voidaan käyttää, jos virtsan mittatikkujen käyttö ei ole mahdollista.

Huomautus: Osallistujille, joilla on proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl) virtsan mittatikkutestauksessa (virtsaanalyysissä), suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten.

• Sillä on radiografisia todisteita suuren verisuonen koteloitumisesta tai invaasiosta tai kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta.

Huomautus: Suurten verisuonten läheisyyden astetta tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.