En studie av Lenvatinib, Pembrolizumab og Fulvestrant hos mennesker med brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige deltakere som er ≥18 år gamle med histologisk bekreftet diagnose av ikke-opererbar lokalt avansert eller MBC.
• Mannlige deltakere eller premenopausale kvinner er kvalifisert så lenge de er på LHRH-agonist i minst fire uker før oppstart av prøveterapi og forplikter seg til å fortsette LHRH-agonist så lenge pasienten får prøvebehandling eller det oppstår medisinske kontraindikasjoner
• Pasienter diagnostisert med ER+ (ER >1 %), HER2- brystkreft i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Progredierte på minst 1 tidligere endokrin behandling kombinert med CDK 4/6-hemmer. Tidligere behandling med fulvestrant er tillatt.
• Har ikke fått mer enn 2 linjer med kjemoterapi i metastatisk setting.
• Stabile tidligere behandlede hjernemetastaser, dvs. uten radiologiske tegn på progresjon i minst 4 uker (merk at gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiescreening), klinisk stabile og uten krav om steroidbehandling i kl.
• Forventet levealder på ≥12 uker.
• En nyinnhentet biopsi av ikke-bestrålt svulst må være tilgjengelig før den første dosen av studiemedikamentet for biomarkøranalyse. Pasienter med utilgjengelige svulster for biopsiprøver kan registreres uten biopsi (hvis arkivvev er tilgjengelig innen de siste 6-12 månedene) etter konsultasjon og avtale med hovedetterforskeren. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass, og friske vevsbiopsier foretrekkes fremfor arkivvev
• Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
• Ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤150/90 mm Hg uten endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før randomisering.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon. Prøver må tas innen 14 dager før start av studieintervensjon.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:
• Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
• Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende basis), under intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist.

Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon

• En WOCBP må ha en negativ uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) innen 72 timer før den første dosen av studieintervensjon. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Ytterligere krav til graviditetstesting under og etter studieintervensjon.
• Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.
• Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende under intervensjonsperioden og i minst 7 dager etter siste dose lenvatinib:
• Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER
• Må godta å bruke prevensjon med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak) som beskrevet nedenfor:
• Godta å bruke et mannlig kondom pluss partnerbruk av en ekstra prevensjonsmetode når du har penis-vaginal samleie med en WOCBP som for øyeblikket ikke er gravid.

Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å forbli avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke en mannlig kondom under hver episode med penilevaginal penetrasjon.

Vær oppmerksom på at 7 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis deltakeren kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak.

Kriterier for kjente hepatitt B- og C-positive personer:

• Hepatitt B- og C-screeningstester er påkrevd i henhold til MSKs retningslinjer, men trenger ikke å gjentas før studien med mindre det er en kjent historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon.
• Deltakere som har aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som HBsAg-positivt og/eller påvisbart HBV-DNA) er kvalifisert dersom de har mottatt antiviral HBV-behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-virusmengde før randomisering. Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge MSK-retningslinjene for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

• Deltakere med en historie med HCV-infeksjon (definert som anti-HCV Ab-positiv og detekterbar HCV-RNA) er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening. Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før randomisering.

  ° Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

• Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
• Blodplater ≥100 000/µL

• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  °Nyre

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × ULN

  °Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN

• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)

  °Koagulasjon

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia ALT (SGPT)=alanin aminotransferase (serum glutaminisk pyruvic transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense. a Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene. b Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard. Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Tidligere eksponering for lenvatinib eller et annet VEGF-rettet antiangiogene middel.
• Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker før tildeling. All akutt toksisitet relatert til tidligere systemiske behandlinger må løses til grad ≤1, bortsett fra alopecia og grad ≤2 perifer nevropati.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av ikke-levende svekkede vaksiner er tillatt.

Merk: Se avsnitt 10.5 for informasjon om COVID-19-vaksiner

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 2 uker før den første dosen med studieintervensjon.
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser >10 mg daglig av oral prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Inhalert, intranasal, intraartikulær eller topisk steroidbruk er tillatt.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i kl. minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
• Har en historie eller tegn på aktiv pneumonitt eller interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever antibiotika.
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Har manglende evne til å svelge kapsler.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Har gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller andre tilstander som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
• Har klinisk signifikant hemoptyse (≥0,5 teskje knallrødt blod) eller svulstblødning innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet: slik som NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.

Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.

• Har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under det institusjonelle normalområdet på 50 %, bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
• Forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms. Merk: Hvis QTcF forlenges til >480 ms i nærvær av en pacemaker, kontakt sponsoren for å finne ut om du er kvalifisert.
• Har betydelig vaskulær sykdom: for eksempel en aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller perifer arteriell trombose. Merk: historie med dyp venetrombose (DVT) er tillatt.
• Har aktiv autoimmun sykdom (med unntak av psoriasis) som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Kjent intoleranse overfor noen av studiemedikamentene (eller noen av hjelpestoffene).
• Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner.

Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av medgått tid for kvalifisering.

• Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Urinpeilepinne er den foretrukne metoden for å teste urinprotein, men urinanalyse kan brukes dersom bruk av urinpeilepinner ikke er mulig.

Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinprøvestikk (urinalyse) vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.

• Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller på intratumoral kavitasjon.

Merk: Graden av nærhet til store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.