Исследование ленватиниба, пембролизумаба и фулвестранта у людей с раком молочной железы

Критерии включения:

• Участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом неоперабельного местнораспространенного рака или МРМЖ.
• Участники мужского пола или женщины в пременопаузе имеют право на участие в программе, если они принимают агонист ЛГРГ в течение как минимум четырех недель до начала пробной терапии и обязуются продолжать прием агониста ЛГРГ до тех пор, пока пациент получает пробную терапию или возникают медицинские противопоказания.
• Пациенты с диагнозом ER+ (ER >1%), HER2- рак молочной железы в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP).
• Прогрессировался как минимум на фоне 1 предшествующей эндокринной терапии в сочетании с ингибитором CDK 4/6. Разрешена предварительная терапия фулвестрантом.
• Не получал более 2 линий химиотерапии при метастазах.
• Стабильные ранее леченные метастазы в головной мозг, т. е. без рентгенологических признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель (обратите внимание, что во время скрининга исследования следует проводить повторную визуализацию), клинически стабильные и без необходимости лечения стероидами в течение
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Недавно полученная биопсия необлученной опухоли должна быть доступна до приема первой дозы исследуемого препарата для анализа биомаркеров. Пациенты с опухолями, недоступными для биопсии, могут быть включены в исследование без биопсии (при наличии архивных тканей в течение предыдущих 6–12 месяцев) после консультации и согласия главного исследователя. Блоки тканей, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее предметных стекол, а биопсия свежей ткани предпочтительнее архивной ткани.
• Участник предоставляет письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
• Иметь адекватно контролируемое АД с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤150/90 мм рт. ст., без изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до рандомизации.
• Иметь адекватную функцию органов. Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследования.
• Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и при этом применяется хотя бы одно из следующих условий:
• Не является женщиной детородного потенциала (WOCBP) ИЛИ
• Является ли WOCBP и использует метод контрацепции, который является высокоэффективным (с частотой неудач <1% в год), с низкой зависимостью от пользователя или воздерживается от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени и постоянное основе), в течение периода вмешательства и в течение как минимум 120 дней после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит последним.

Исследователь должен оценить вероятность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдения режима, недавно начатого) в отношении первой дозы исследуемого вмешательства.

• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы бета-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Дополнительные требования к тестированию на беременность во время и после вмешательства в исследование.
• Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального цикла и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.
• Участники мужского пола имеют право на участие, если они согласны со следующим во время периода вмешательства и в течение как минимум 7 дней после приема последней дозы ленватиниба:
• Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться ИЛИ
• Должен согласиться использовать контрацепцию, если не подтверждена азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинским причинам), как подробно описано ниже:
• Согласитесь использовать мужской презерватив, а также использование партнером дополнительного метода контрацепции при половом и вагинальном половом акте с WOCBP, которая в настоящее время не беременна.

Примечание. Мужчины, у которых есть беременная или кормящая партнерша, должны согласиться воздерживаться от пенильно-вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода пенильвагинального проникновения.

Обратите внимание, что через 7 дней после прекращения приема ленватиниба, если участница принимает только пембролизумаб, никаких мер мужской контрацепции не требуется.

Критерии для известных пациентов с положительным гепатитом B и C:

• Скрининговые тесты на гепатиты B и C необходимы в соответствии с политикой MSK, но их не нужно повторять перед исследованием, если в анамнезе не имеется известной инфекции вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).
• Участники с активной инфекцией гепатита B (определяемой как HBsAg-положительная и/или обнаруживаемая ДНК HBV) имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию HBV в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку HBV до рандомизации. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать рекомендациям MSK по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

• Участники с историей инфекции ВГС (определяемой как положительные антитела к ВГС и обнаруживаемая РНК ВГС) имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Участники должны были пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до рандомизации.

  ° Лабораторные показатели адекватной функции органа

• Гематологическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл

• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л.

  °Почечная

• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

  ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН

  °Печеночная

• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН

• АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печени)

  °Коагуляция

• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов АЛТ (SGPT) = аланин аминотрансфераза (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН = верхняя граница нормы. a Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель. b Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом. Примечание. В этой таблице приведены требования к лабораторным показателям, определяющим право на лечение; Требования к лабораторным показателям должны быть адаптированы в соответствии с местными правилами и рекомендациями по назначению конкретной химиотерапии.

Критерий исключения:

• Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Предыдущее воздействие ленватиниба или любого другого антиангиогенного средства, направленного на VEGF.
• Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 2 недель до распределения. Все острые проявления токсичности, связанные с предшествующим системным лечением, должны быть устранены до степени ≤1, за исключением алопеции и периферической нейропатии степени ≤2.
• Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого вмешательства. Участники должны были выздороветь от всех связанных с радиацией токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении (менее 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях нецентральной нервной системы (ЦНС).
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Разрешено применение неживых аттенуированных вакцин.

Примечание: информацию о вакцинах против COVID-19 см. в разделе 10.5.

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах > 10 мг ежедневно перорального эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Разрешено ингаляционное, интраназальное, внутрисуставное или местное применение стероидов.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ, за исключением карциномы in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами в течение по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет в анамнезе или признаки активного пневмонита или интерстициального заболевания легких, потребовавшего приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую антибиотиков.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Имеет неспособность глотать капсулы.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Имеет желудочно-кишечную мальабсорбцию, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
• Имеет клинически значимое кровохарканье (≥0,5 чайной ложки ярко-красной крови) или опухолевое кровотечение в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет значительные сердечно-сосудистые нарушения в течение 12 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата: например, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сосудистое нарушение мозгового кровообращения или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.

Примечание: допускается медикаментозная аритмия.

• Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже институционального нормального диапазона 50%, что определяется с помощью мультигейтного сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭКНО).
• Удлинение интервала QTcF до >480 мс. Примечание. Если QTcF удлиняется до >480 мс при наличии кардиостимулятора, свяжитесь со спонсором, чтобы определить право на участие.
• Имеет серьезные сосудистые заболевания: например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или тромбоз периферических артерий. Примечание: в анамнезе допускается тромбоз глубоких вен (ТГВ).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание (за исключением псориаза), которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или заместительная терапия физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
• Известная непереносимость любого из исследуемых препаратов (или любого из вспомогательных веществ).
• Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

Примечание. Адекватное заживление ран после обширной операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в программу.

• Имеет ранее существовавшую желудочно-кишечную или нежелудочную фистулу ≥3 степени.
• Белок в моче ≥1 г/24 часа. Тест-полоски для мочи являются предпочтительным методом определения белка в моче, однако можно использовать анализ мочи, если использование тест-полосок для мочи невозможно.

Примечание. Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании мочи (анализе мочи) пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.

• Имеются рентгенологические признаки закупорки или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой кавитации.

Примечание. Следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.