Een onderzoek naar lenvatinib, pembrolizumab en fulvestrant bij mensen met borstkanker

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers die ≥18 jaar oud zijn met een histologisch bevestigde diagnose van inoperabel lokaal gevorderd of MBC.
• Mannelijke deelnemers of vrouwen in de pre-menopauze komen in aanmerking zolang zij gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de start van de proeftherapie een LHRH-agonist gebruiken en zich ertoe verbinden de LHRH-agonist voort te zetten zolang de patiënt proeftherapie krijgt of zolang er medische contra-indicaties optreden.
• Patiënten met de diagnose ER+ (ER >1%) en HER2-borstkanker volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Vooruitgang geboekt na ten minste één eerdere endocriene therapie in combinatie met CDK 4/6-remmer. Eerdere behandeling met fulvestrant is toegestaan.
• Niet meer dan 2 lijnen chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde setting.
• Stabiele, eerder behandelde hersenmetastasen, d.w.z. zonder radiologisch bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken (merk op dat tijdens de onderzoeksscreening herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 4 weken
• Levensverwachting van ≥12 weken.
• Een nieuw verkregen biopsie van een niet-bestraalde tumor moet beschikbaar zijn voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor biomarkeranalyse. Patiënten met ontoegankelijke tumoren voor biopsiespecimens kunnen worden ingeschreven zonder biopsie (als archiefmateriaal beschikbaar is in de voorgaande 6-12 maanden) na overleg en toestemming van de hoofdonderzoeker. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes en biopsieën van vers weefsel hebben de voorkeur boven archiefweefsel
• De deelnemer geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor de proef.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
• Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben. Evaluatie van de ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie worden uitgevoerd.
• De bloeddruk adequaat onder controle hebben, met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤150/90 mm Hg, zonder verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór randomisatie.
• Zorg voor voldoende orgaanfunctie. Monsters moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden verzameld.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Is geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) OF
• Een WOCBP is en een anticonceptiemethode gebruikt die zeer effectief is (met een mislukkingspercentage van <1% per jaar), met een lage afhankelijkheid van de gebruiker, of zich onthoudt van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudend basis), tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet.

De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, onlangs gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie

• Een WOCBP moet binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve urinezwangerschapstest ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Aanvullende eisen voor zwangerschapstests tijdens en na de studieinterventie.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis lenvatinib akkoord gaan met het volgende:
• Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudend) en ermee instemmen onthouding te blijven OF
• Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, tenzij wordt bevestigd dat er sprake is van azoöspermie (vasectomie of secundaire medische oorzaak), zoals hieronder beschreven:
• Ga akkoord met het gebruik van een mannelijk condoom en met het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode door de partner bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is.

Opmerking: Mannen met een zwangere partner of een partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penilevaginale penetratie.

Houd er rekening mee dat er 7 dagen nadat lenvatinib is gestopt, geen mannelijke anticonceptiemaatregelen nodig zijn als de deelnemer alleen pembrolizumab gebruikt.

Criteria voor bekende Hepatitis B- en C-positieve personen:

• Hepatitis B- en C-screeningtests zijn vereist volgens het MSK-beleid, maar hoeven niet voorafgaand aan het onderzoek te worden herhaald, tenzij er een bekende geschiedenis is van infectie met het Hepatitis B-virus (HBV) of Hepatitis C-virus (HCV).
• Deelnemers met een actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken een antivirale HBV-therapie hebben gekregen en vóór de randomisatie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben. Deelnemers moeten gedurende de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en de MSK-richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen na voltooiing van de studieinterventie.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA) komen in aanmerking als de HCV-virale lading bij screening niet detecteerbaar is. Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór randomisatie de curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

  ° Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfunctie

• Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μl
• Bloedplaatjes ≥100.000/μl

• Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la

  °Nier

• Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF

  ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 x ULN

  °Hepatisch

• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN

• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)

  °Coagulatie

• International normalised ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminepyrodruivenzuurtransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutamine-oxaalazijntransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal. Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) binnen de afgelopen 2 weken. b De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Opmerking: deze tabel bevat de geschiktheidsbepalende laboratoriumwaardevereisten voor behandeling; De eisen voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast aan de lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Voorafgaande blootstelling aan lenvatinib of een ander VEGF-gericht anti-angiogene middel.
• Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de toewijzing eerder systemische antikankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmedicijnen. Alle acute toxiciteiten gerelateerd aan eerdere systemische behandelingen moeten worden opgelost tot graad ≤1, behalve alopecia en graad ≤2 perifere neuropathie.
• Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor ziekten van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van niet-levend verzwakte vaccins is toegestaan.

Let op: zie rubriek 10.5 voor informatie over COVID-19-vaccins

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in doses >10 mg per dag oraal prednison-equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerd, intranasaal, intra-articulair of lokaal gebruik van steroïden is toegestaan.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen 3 jaar een actieve behandeling vereist heeft. Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.
• Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 4 weken. minimaal 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Heeft een voorgeschiedenis of bewijs van actieve pneumonitis of interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie waarvoor antibiotica nodig is.
• Heeft een bekende geschiedenis van infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
• Heeft een onvermogen om capsules door te slikken.
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Bent zwanger, geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
• Heeft gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib zou kunnen beïnvloeden.
• Heeft klinisch significante bloedspuwing (≥0,5 theelepel helder rood bloed) of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een significante cardiovasculaire stoornis: zoals NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

Opmerking: Medisch gecontroleerde aritmie zou toegestaan ​​zijn.

• Heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder het institutionele normale bereik van 50%, zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
• Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms. Opmerking: Als de QTcF wordt verlengd tot >480 ms in de aanwezigheid van een pacemaker, neem dan contact op met de sponsor om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Heeft een significante vaatziekte: zoals een aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of perifere arteriële trombose. Let op: een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) is toegestaan.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte (met uitzondering van psoriasis) waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdensubstitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
• Bekende intolerantie voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen (of één van de hulpstoffen).
• Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventies een grote operatie ondergaan.

Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd om in aanmerking te komen.

• Heeft een reeds bestaande ≥graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
• Heeft urine-eiwit ≥1 g/24 uur. Urine-peilstok is de voorkeursmethode voor het testen van urine-eiwitten, maar urineonderzoek kan worden gebruikt als het gebruik van urine-peilstokjes niet haalbaar is.

Opmerking: Deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥100 mg/dl) die een urinepeilstoktest (urineanalyse) ondergaan, zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.

• Heeft radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie.

Opmerking: Er moet rekening worden gehouden met de mate van nabijheid tot de belangrijkste bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.