Badanie dotyczące lenwatynibu, pembrolizumabu i fulwestrantu u osób chorych na raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy badania to mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego guza lub MBC.
• Do udziału w badaniu kwalifikują się mężczyźni lub kobiety przed menopauzą, jeśli przyjmują agonistę LHRH przez co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem terapii próbnej i zobowiązują się do kontynuowania terapii agonistą LHRH tak długo, jak pacjent będzie otrzymywał terapię próbną lub pojawią się przeciwwskazania medyczne
• Pacjenci ze zdiagnozowanym rakiem piersi ER+ (ER > 1%), HER2- zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Nastąpiła progresja po co najmniej 1 wcześniejszej terapii hormonalnej w połączeniu z inhibitorem CDK 4/6. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie fulwestrantem.
• Nie otrzymałem więcej niż 2 linii chemioterapii w przypadku przerzutów.
• Stabilne, wcześniej leczone przerzuty do mózgu, tj. bez radiologicznych dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie (należy pamiętać, że w trakcie badania przesiewowego należy wykonać powtórne obrazowanie), stabilne klinicznie i bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do analizy biomarkerów musi być dostępna nowo uzyskana biopsja nienapromieniowanego guza. Pacjenci z guzami niedostępnymi do biopsji mogą zostać zakwalifikowani bez biopsji (jeśli dostępna jest tkanka archiwalna w ciągu ostatnich 6-12 miesięcy) po konsultacji i zgodzie z kierownikiem badania. Bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) są preferowane w stosunku do szkiełek, a biopsje świeżych tkanek są preferowane w stosunku do tkanek archiwalnych
• Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
• Posiadać status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, zdefiniowane jako BP ≤150/90 mm Hg, bez zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją.
• Mają odpowiednią funkcję narządów. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:
• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
• Czy jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), przy niskim uzależnieniu od użytkowników lub utrzymuje abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwykły styl życia (długoterminowa i trwała abstynencja podstawie), w okresie interwencji i przez co najmniej 120 dni po pembrolizumabie lub 30 dni po lenwatynibie, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie.

Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. niedawno rozpoczętego nieprzestrzegania zaleceń) w związku z pierwszą dawką badanej interwencji

• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego na mocz (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważna jednostka beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Dodatkowe wymagania dotyczące testów ciążowych w trakcie i po interwencji badawczej.
• Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety ze wczesną niewykrytą ciążą.
• Mężczyźni mogą wziąć udział w badaniu, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenwatynibu wyrażą zgodę na poniższe warunki:
• Zachowaj abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgódź się pozostać abstynentem LUB
• Muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, chyba że zostanie potwierdzona azoospermia (wazektomia lub wtórne przyczyny medyczne), jak opisano poniżej:
• Wyraź zgodę na używanie męskiej prezerwatywy oraz stosowanie przez partnera dodatkowej metody antykoncepcji podczas stosunku prąciowo-pochwowego z WOCBP, która nie jest obecnie w ciąży.

Uwaga: Mężczyźni posiadający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków prąciowo-pochwowych lub używanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia i pochwy.

Należy pamiętać, że jeśli uczestnik przyjmuje wyłącznie pembrolizumab, po 7 dniach od zaprzestania stosowania lenwatynibu nie są potrzebne żadne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn.

Kryteria dla znanych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C:

• Zgodnie z polityką MSK wymagane są badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, ale nie trzeba ich powtarzać przed badaniem, chyba że w wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (określanym jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i przed randomizacją mają niewykrywalne miano wirusa HBV. Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z wytycznymi MSK dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

• Uczestnicy z zakażeniem HCV w wywiadzie (określanym jako dodatnie przeciwciało anty-HCV i wykrywalny RNA HCV) kwalifikują się, jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego. Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

  ° Odpowiednie wartości laboratoryjne czynności narządów

• Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl
• Płytki krwi ≥100 000/µL

• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/La

  °Nerki

• Kreatynina OR Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zamiast kreatyniny lub CrCl można również zastosować GFR) ≤1,5 ​​× GGN LUB

  ≥30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1,5 × GGN

  °Wątroba

• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN

• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby)

  °Koagulacja

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów ALT (SGPT) = alanina aminotransferaza (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT) = aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej; ULN=górna granica normy. a Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni. b Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce. Uwaga: Niniejsza tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określające kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Wcześniejsza ekspozycja na lenwatynib lub jakikolwiek inny środek antyangiogenny ukierunkowany na VEGF.
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, w ciągu 2 tygodni przed przydziałem. Wszystkie ostre toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym muszą zostać zredukowane do stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia ≤2.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów i nie przebyli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolona jest 1-tygodniowa przerwa w leczeniu paliatywnej radioterapii (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie szczepionek nieżywych.

Uwaga: informacje na temat szczepionek przeciwko COVID-19 można znaleźć w punkcie 10.5

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badany wyrób w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach > 10 mg na dobę odpowiednika doustnego prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych, donosowych, dostawowych lub miejscowych.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.
• Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtarzane obrazowanie należy wykonywać podczas badań przesiewowych), są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Czy ma historię lub dowody na aktywne zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc wymagającą stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą antybiotyków.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Ma niemożność połykania kapsułek.
• Czy w przeszłości lub aktualne dowody wskazywały na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
• Występuje zespół złego wchłaniania w przewodzie pokarmowym, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
• Występuje klinicznie istotne krwioplucie (≥0,5 łyżeczki jasnoczerwonej krwi) lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Czy w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku wystąpiły istotne zaburzenia układu krążenia: takie jak zastoinowa niewydolność serca III lub IV klasy NYHA, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.

Uwaga: Dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia.

• Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej normy instytucjonalnej wynoszącej 50%, jak określono za pomocą akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
• Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms. Uwaga: Jeżeli QTcF wydłuża się do >480 ms w obecności rozrusznika serca, należy skontaktować się ze sponsorem w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Ma poważną chorobę naczyniową: taką jak tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub zakrzepica tętnic obwodowych. Uwaga: dozwolona jest historia zakrzepicy żył głębokich (DVT).
• Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną (z wyjątkiem łuszczycy), która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana nietolerancja któregokolwiek z badanych leków (lub dowolnej substancji pomocniczej).
• Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki interwencji objętych badaniem.

Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po poważnym zabiegu chirurgicznym należy ocenić klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do leczenia.

• Ma istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub inną niż żołądkowo-jelitowa ≥3. stopnia.
• Ma białko w moczu ≥1 g/24 godziny. Preferowaną metodą badania białka w moczu jest test paskowy moczu, jednakże jeśli nie jest to możliwe, można zastosować badanie moczu.

Uwaga: Uczestnicy z białkomoczem ≥2+ (≥100 mg/dl) w badaniu paskowym moczu (analiza moczu) zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.

• Ma radiograficzne dowody na zamknięcie lub naciekanie głównego naczynia krwionośnego lub kawitację wewnątrzguzową.

Uwaga: Należy wziąć pod uwagę stopień bliskości głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.