Um estudo de lenvatinibe, pembrolizumabe e fulvestrant em pessoas com câncer de mama

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino ou feminino com ≥18 anos de idade com diagnóstico histologicamente confirmado de localmente avançado irressecável ou MBC.
• Participantes do sexo masculino ou mulheres na pré-menopausa são elegíveis, desde que estejam tomando agonista de LHRH por pelo menos quatro semanas antes de iniciar a terapia experimental e se comprometam a continuar com o agonista de LHRH enquanto o paciente estiver recebendo terapia experimental ou surgirem contra-indicações médicas
• Pacientes com diagnóstico de câncer de mama ER+ (ER >1%), HER2- de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Progrediu com pelo menos 1 terapia endócrina anterior combinada com inibidor de CDK 4/6. A terapia prévia com fulvestrant é permitida.
• Não receberam mais de 2 linhas de quimioterapia no cenário metastático.
• Metástases cerebrais estáveis ​​previamente tratadas, ou seja, sem evidência radiológica de progressão por pelo menos 4 semanas (observe que imagens repetidas devem ser realizadas durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos
• Expectativa de vida ≥12 semanas.
• Uma biópsia recém-obtida de tumor não irradiado deve estar disponível antes da primeira dose do medicamento do estudo para análise de biomarcadores. Pacientes com tumores inacessíveis para biópsia podem ser inscritos sem biópsia (se o tecido de arquivo estiver disponível nos 6 a 12 meses anteriores) mediante consulta e acordo do Investigador Principal. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos em vez de lâminas e biópsias de tecido fresco são preferidas em vez de tecido de arquivo
• O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Ter PA adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da randomização.
• Ter função orgânica adequada. As amostras devem ser coletadas dentro de 14 dias antes do início da intervenção do estudo.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:
• Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
• É um WOCBP e utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de insucesso <1% ao ano), com baixa dependência do utilizador, ou abstém-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente base), durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias após o pembrolizumabe ou 30 dias após o lenvatinibe, o que ocorrer por último.

O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo

• Um WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) dentro de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo.
• O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.
• Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e durante pelo menos 7 dias após a última dose de lenvatinib:
• Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU
• Deve concordar em usar contracepção, a menos que seja confirmado ser azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica), conforme detalhado abaixo:
• Concordar em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contraceptivo adicional pelo parceiro ao ter relações sexuais peniano-vaginais com uma WOCBP que não esteja grávida no momento.

Nota: Homens com parceira grávida ou amamentando devem concordar em permanecer abstinentes de relações peniano-vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração penilevaginal.

Observe que 7 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o participante estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina será necessária.

Critérios para indivíduos sabidamente positivos para hepatite B e C:

• Os testes de triagem da hepatite B e C são exigidos de acordo com a política do MSK, mas não precisam ser repetidos antes do estudo, a menos que haja um histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
• Os participantes com infecção ativa por hepatite B (definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detectável) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetectável antes da randomização. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes do MSK para terapia antiviral contra HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

• Participantes com histórico de infecção por HCV (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detectável) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem. Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

  ° Valores laboratoriais adequados de função orgânica

• Contagem hematológica absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100.000/µL

• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

  °Renais

• Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

  ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN

  °Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

  °Coagulação

• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmica pirúvica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN=limite superior do normal. a Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas. b A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Nota: Esta tabela inclui requisitos de valores laboratoriais que definem a elegibilidade para tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Exposição prévia ao lenvatinibe ou qualquer outro agente antiangiogênico direcionado ao VEGF.
• Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 2 semanas anteriores à alocação. Todas as toxicidades agudas relacionadas com tratamentos sistémicos anteriores devem ser resolvidas para Grau ≤1, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau ≤2.
• Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas após o início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação. Um intervalo de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. É permitida a administração de vacinas não vivas atenuadas.

Observação: consulte a Seção 10.5 para obter informações sobre as vacinas contra a COVID-19

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 2 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em doses> 10 mg por dia de equivalente de prednisona oral) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. O uso de esteróides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos é permitido.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que necessitou de tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Não são excluídos participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa.
• Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Tem história ou evidência de pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem uma infecção ativa que requer antibióticos.
• Tem histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Tem incapacidade de engolir cápsulas.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Tem má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
• Apresenta hemoptise clinicamente significativa (≥0,5 colher de chá de sangue vermelho vivo) ou sangramento tumoral nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Apresenta comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento do estudo: como insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.

Nota: Arritmia controlada clinicamente seria permitida.

• Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo da faixa normal institucional de 50%, conforme determinado por aquisição multigated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
• Prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms. Observação: Se o QTcF for prolongado para >480 ms na presença de marca-passo, entre em contato com o patrocinador para determinar a elegibilidade.
• Tem doença vascular significativa: como um aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica. Nota: história de trombose venosa profunda (TVP) é permitida.
• Tem doença autoimune ativa (com exceção da psoríase) que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo (ou a qualquer um dos excipientes).
• Foi submetido a uma grande cirurgia nas 3 semanas anteriores à primeira dose das intervenções do estudo.

Nota: A cicatrização adequada de feridas após uma cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.

• Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente ≥ Grau 3.
• Possui proteína na urina ≥1 g/24 horas. A tira reagente de urina é o método preferido para testar a proteína urinária; no entanto, o exame de urina pode ser usado se o uso de tiras reagente de urina não for viável.

Nota: Os participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de urina com tira reagente (urinálise) serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.

• Apresenta evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um vaso sanguíneo importante ou de cavitação intratumoral.

Nota: O grau de proximidade dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose do tumor após a terapêutica com lenvatinib.