Un estudio de lenvatinib, pembrolizumab y fulvestrant en personas con cáncer de mama

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos o femeninos que tengan ≥18 años con diagnóstico histológicamente confirmado de CMM localmente avanzado o irresecable.
• Los participantes masculinos o mujeres premenopáusicas son elegibles siempre que estén tomando un agonista de LHRH durante al menos cuatro semanas antes de comenzar la terapia de prueba y se comprometan a continuar con el agonista de LHRH mientras el paciente esté recibiendo la terapia de prueba o surjan contraindicaciones médicas.
• Pacientes diagnosticados con cáncer de mama ER+ (ER >1%), HER2- según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).
• Progresó con al menos 1 terapia endocrina previa combinada con inhibidor de CDK 4/6. Se permite el tratamiento previo con fulvestrant.
• No haber recibido más de 2 líneas de quimioterapia en un entorno metastásico.
• Metástasis cerebrales estables previamente tratadas, es decir, sin evidencia radiológica de progresión durante al menos 4 semanas (tenga en cuenta que se deben realizar imágenes repetidas durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos
• Esperanza de vida ≥12 semanas.
• Debe estar disponible una biopsia recién obtenida del tumor no irradiado antes de la primera dosis del fármaco del estudio para el análisis de biomarcadores. Los pacientes con tumores inaccesibles para muestras de biopsia pueden inscribirse sin una biopsia (si hay tejido de archivo disponible dentro de los 6 a 12 meses anteriores) previa consulta y acuerdo del investigador principal. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos y las biopsias de tejido fresco se prefieren al tejido de archivo.
• El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tener la PA adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior a la aleatorización.
• Tener una función orgánica adecuada. Las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
• Es un WOCBP y utiliza un método anticonceptivo que sea altamente efectivo (con una tasa de fracaso de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstenga de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente). base), durante el período de intervención y durante al menos 120 días después de pembrolizumab o 30 días después de lenvatinib, lo que ocurra último.

El investigador debe evaluar la posibilidad de que falle el método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

• Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
• El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.
• Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 7 días después de la última dosis de lenvatinib:
• Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de forma persistente) y aceptar permanecer en abstinencia O
• Debe aceptar usar anticonceptivos a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica) como se detalla a continuación:
• Acepte usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de su pareja cuando tenga relaciones sexuales pene-vaginales con una WOCBP que no esté actualmente embarazada.

Nota: Los hombres con una pareja embarazada o lactante deben aceptar permanecer en abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración penilevaginal.

Tenga en cuenta que 7 días después de suspender lenvatinib, si el participante solo toma pembrolizumab, no se necesitan medidas anticonceptivas masculinas.

Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C:

• Las pruebas de detección de hepatitis B y C son obligatorias según la política de MSK, pero no es necesario repetirlas antes del estudio a menos que exista un historial conocido de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Los participantes que tienen infección activa por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) son elegibles si han recibido terapia antiviral para el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización. Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas de MSK para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

• Los participantes con antecedentes de infección por VHC (definida como anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC detectable) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección. Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

  ° Valores de laboratorio de función orgánica adecuada

• Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
• Plaquetas ≥100 000/μL

• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  ° Renal

• Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O

  ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN

  °hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN

• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas)

  °Coagulación

• Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxalacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN = límite superior de lo normal. Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas. b El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Nota: Esta tabla incluye requisitos de valor de laboratorio para el tratamiento que definen la elegibilidad; Los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las regulaciones y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Exposición previa a lenvatinib o cualquier otro agente antiangiogénico dirigido por VEGF.
• Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas anteriores a la asignación. Todas las toxicidades agudas relacionadas con tratamientos sistémicos previos deben resolverse a Grado ≤1, excepto alopecia y neuropatía periférica de Grado ≤2.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no centrales del sistema nervioso (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas no vivas atenuadas.

Nota: consulte la Sección 10.5 para obtener información sobre las vacunas COVID-19.

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis >10 mg diarios de equivalente de prednisona oral) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite el uso de esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que se deben realizar imágenes repetidas durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia de neumonitis activa o enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere antibióticos.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tiene incapacidad para tragar cápsulas.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada, amamantando o espera concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Tiene malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Tiene hemoptisis clínicamente significativa (≥0,5 cucharadita de sangre de color rojo brillante) o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: como insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.

• Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del rango normal institucional del 50%, según lo determinado por adquisición multiactiva (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
• Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms. Nota: Si el QTcF se prolonga a >480 ms en presencia de un marcapasos, comuníquese con el patrocinador para determinar la elegibilidad.
• Tiene una enfermedad vascular significativa: como un aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica. Nota: se permiten antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa (con excepción de la psoriasis) que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (p. ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o cualquiera de los excipientes).
• Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.

Nota: La cicatrización adecuada de las heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.

• Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥ 3.
• Tiene proteína en orina ≥1 g/24 horas. La tira reactiva de orina es el método preferido para analizar la proteína urinaria; sin embargo, se puede utilizar el análisis de orina si el uso de tiras reactivas de orina no es factible.

Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en la prueba con tira reactiva de orina (análisis de orina) se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.

• Tiene evidencia radiográfica de encerramiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral.

Nota: Se debe considerar el grado de proximidad a los vasos sanguíneos principales debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.