Studie lenvatinibu, pembrolizumabu a fulvestrantu u lidí s rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví, kteří jsou ≥ 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou neresekovatelné lokálně pokročilé nebo MBC.
• Mužští účastníci nebo premenopauzální ženy jsou způsobilí, pokud užívali agonistu LHRH alespoň čtyři týdny před zahájením zkušební léčby a zavázali se pokračovat v léčbě agonistou LHRH tak dlouho, dokud pacient bude dostávat zkušební léčbu nebo pokud se objeví zdravotní kontraindikace
• Pacientky s diagnózou ER+ (ER >1 %), HER2- karcinom prsu podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Progrese při alespoň 1 předchozí endokrinní terapii kombinované s inhibitorem CDK 4/6. Předchozí léčba fulvestrantem je povolena.
• Nedostal jsem více než 2 linie chemoterapie v metastatickém nastavení.
• Stabilní dříve léčené mozkové metastázy, tj. bez radiologického důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů (všimněte si, že během screeningu studie by mělo být provedeno opakované zobrazení), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
• Nově získaná biopsie neozářeného nádoru musí být k dispozici před první dávkou studovaného léku pro analýzu biomarkerů. Pacienti s nepřístupnými nádory pro bioptické vzorky mohou být zařazeni bez biopsie (pokud je archivní tkáň dostupná během předchozích 6-12 měsíců) po konzultaci a souhlasu hlavního zkoušejícího. Tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) jsou upřednostňovány před sklíčky a biopsie čerstvé tkáně jsou upřednostňovány před archivní tkání
• Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Mít adekvátně kontrolovaný TK s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK ≤ 150/90 mm Hg beze změny antihypertenzní medikace během 1 týdne před randomizací.
• Mít dostatečnou orgánovou funkci. Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní intervence.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Není ženou v plodném věku (WOCBP) NEBO
• Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí nebo abstinence od heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobá a trvalá abstinence na základě), během období intervence a po dobu alespoň 120 dnů po pembrolizumabu nebo 30 dnů po lenvatinibu, podle toho, co nastane později.

Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence

• WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) během 72 hodin před první dávkou studijní intervence. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Další požadavky na těhotenský test během intervence studie a po ní.
• Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.
• Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a alespoň 7 dní po poslední dávce lenvatinibu souhlasí s následujícím:
• Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO
• Musíte souhlasit s používáním antikoncepce, pokud není potvrzeno, že je azoospermická (vazektomie nebo sekundární lékařská příčina), jak je podrobně uvedeno níže:
• Souhlaste s použitím mužského kondomu a partnerského použití další antikoncepční metody, když máte penilní-vaginální styk s WOCBP, která v současné době není těhotná.

Poznámka: Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že během každé epizody penilevaginální penetrace zůstanou abstinují od penilně-vaginálního styku nebo budou používat mužský kondom.

Vezměte prosím na vědomí, že 7 dní po ukončení léčby lenvatinibem, pokud účastník užívá pouze pembrolizumab, nejsou zapotřebí žádná mužská antikoncepční opatření.

Kritéria pro známé subjekty pozitivní na hepatitidu B a C:

• Screeningové testy na hepatitidu B a C jsou vyžadovány podle zásad MSK, ale není nutné je před studií opakovat, pokud není známa infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Účastníci, kteří mají aktivní infekci hepatitidy B (definovanou jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelnou HBV DNA), jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV. Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit pokyny MSK pro antivirovou terapii HBV.

• Účastníci s anamnézou infekce HCV (definované jako pozitivní anti-HCV Ab a detekovatelná HCV RNA) jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

  ° Přiměřené laboratorní hodnoty orgánových funkcí

• Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
• Krevní destičky ≥100 000/µL

• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

  ° Renální

• Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO

  ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × ULN

  ° Jaterní

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN

• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

  °Koagulace

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ALT (SGPT)=alanin aminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu. a Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů. b Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

Kritéria vyloučení:

• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Předchozí expozice lenvatinibu nebo jakékoli jiné antiangiogenní látce zaměřené na VEGF.
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů před přidělením. Všechny akutní toxicity související s předchozí systémovou léčbou musí být vyřešeny na stupeň ≤1, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie stupně ≤2.
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podávání neživých atenuovaných vakcín je povoleno.

Poznámka: Informace o vakcínách proti COVID-19 naleznete v části 10.5

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 2 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách >10 mg ekvivalentu perorálního prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické použití steroidů je povoleno.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
• Má v anamnéze nebo důkaz aktivní pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující antibiotika.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Má neschopnost spolknout kapsle.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Má gastrointestinální malabsorpci, gastrointestinální anastomózu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• Má klinicky významnou hemoptýzu (≥0,5 čajové lžičky jasně červené krve) nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Má významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců od první dávky studovaného léku: jako je městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV NYHA, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrální cévní příhoda nebo srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou.

Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.

• Má ejekční frakci levé komory (LVEF) pod ústavním normálním rozsahem 50 %, jak bylo stanoveno multigovanou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
• Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms. Poznámka: Pokud se QTcF prodlouží na >480 ms v přítomnosti kardiostimulátoru, kontaktujte sponzora, abyste určili způsobilost.
• Má významné vaskulární onemocnění: jako je aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo trombóza periferních tepen. Poznámka: Hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze je povolena.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění (s výjimkou psoriázy), které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Známá nesnášenlivost kteréhokoli ze studovaných léků (nebo kterékoli pomocné látky).
• Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí.

Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.

• Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3. stupně.
• Má bílkoviny v moči ≥1 g/24 hodin. Měrka moči je upřednostňovanou metodou pro testování bílkovin v moči, ale pokud použití měrky na moč není možné, lze použít analýzu moči.

Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dl) při testování moči pomocí proužků (analýza moči) podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.

• Má rentgenový důkaz opouzdření nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.

Poznámka: Je třeba vzít v úvahu stupeň blízkosti hlavních krevních cév kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.