A lenvatinib, a pembrolizumab és a fulvestrant vizsgálata emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy női résztvevők, akik 18 évesnél idősebbek, szövettanilag igazolt, nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy MBC diagnózissal.
• Férfi résztvevők vagy premenopauzás nők mindaddig jogosultak, amíg a próbaterápia megkezdése előtt legalább négy hétig LHRH agonistát kapnak, és vállalják, hogy folytatják az LHRH agonistát mindaddig, amíg a beteg próbaterápiát kap, vagy orvosi ellenjavallatok merülnek fel.
• Az American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) irányelvei szerint ER+ (ER > 1%), HER2- mellrákban diagnosztizált betegek.
• Előrehaladt legalább 1 korábbi endokrin terápia CDK 4/6 gátlóval kombinálva. Előzetes fulvesztrant terápia megengedett.
• Nem kaptak több mint 2 sor kemoterápiát metasztatikus környezetben.
• Stabil, korábban kezelt agyi metasztázisok, azaz a progresszió radiológiai bizonyítéka nélkül legalább 4 hétig (megjegyzendő, hogy a vizsgálati szűrés során ismételt képalkotást kell végezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelés nélkül
• Várható élettartam ≥12 hét.
• A nem besugárzott daganat újonnan kapott biopsziájának rendelkezésre kell állnia a vizsgált gyógyszer első adagja előtt a biomarker elemzéshez. A biopsziás mintákhoz hozzáférhetetlen daganatos betegek biopszia nélkül is besorolhatók (ha az elmúlt 6-12 hónapon belül rendelkezésre állnak archivált szövetek) a kutatóvezetővel történt egyeztetés és egyeztetés alapján. A formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben, a friss szövetbiopsziákat pedig az archív szövetekkel szemben.
• A résztvevő írásos beleegyezését adja a tárgyaláshoz.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül el kell végezni.
• Megfelelően szabályozott vérnyomással kell rendelkeznie vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a definíció szerint a BP ≤150/90 Hgmm, anélkül, hogy az antihipertenzív gyógyszerekben változás történt volna a randomizálást megelőző 1 héten belül.
• Rendelkezzék megfelelő szervműködéssel. A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 14 napon belül kell begyűjteni.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
• Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
• WOCBP-s, és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely nagyon hatékony (évi 1% alatti sikertelenségi rátával), alacsony a felhasználó-függőséggel, vagy tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távon és kitartóan tartózkodik alapon), a beavatkozási időszak alatt és legalább 120 napig a pembrolizumab vagy 30 napig a lenvatinib után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára.

A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer kudarcának lehetőségét (azaz a nem megfelelőséget, a közelmúltban megkezdett) a vizsgálati beavatkozás első adagjával összefüggésben

• A WOCBP-nek negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egység béta-humán koriongonadotropin [β-hCG]) a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• További követelmények a terhességi teszteléshez a vizsgálati beavatkozás alatt és után.
• A vizsgáló felelős az anamnézis, a menstruációs kórtörténet és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korai, fel nem ismert terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát.
• Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszakban és legalább 7 napig az utolsó lenvatinib adag beadása után:
• Tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távú és kitartó absztinens), és vállalják, hogy absztinensek maradnak VAGY
• El kell fogadnia a fogamzásgátlás alkalmazását, kivéve, ha azoospermiás (vazectomizált vagy másodlagos orvosi ok miatt) az alábbiakban részletezett módon:
• Fogadja el, hogy férfi óvszert, valamint partner egy további fogamzásgátló módszert használ, ha pénisz-hüvelyi érintkezésbe kerül egy WOCBP-vel, aki jelenleg nem terhes.

Megjegyzés: A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a pénisz-hüvelyi érintkezéstől, vagy férfi óvszert használnak a pénivaginális behatolás minden egyes epizódja során.

Felhívjuk figyelmét, hogy 7 nappal a lenvatinib abbahagyása után, ha a résztvevő csak pembrolizumabot szed, nincs szükség férfi fogamzásgátlásra.

Az ismert hepatitis B és C pozitív alanyok kritériumai:

• Hepatitis B és C szűrővizsgálatok elvégzése kötelező az MSK szabályzata szerint, de nem kell megismételni a vizsgálat előtt, kivéve, ha ismert a kórelőzményében Hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.
• Azok a résztvevők, akik aktív hepatitis B fertőzésben szenvednek (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV DNS), akkor jogosultak arra, hogy legalább 4 hétig HBV vírusellenes kezelésben részesültek, és a randomizálás előtt nem volt kimutatható a HBV vírusterhelésük. A résztvevőknek vírusellenes terápiában kell maradniuk a vizsgálati beavatkozás során, és követniük kell az MSK HBV vírusellenes terápiára vonatkozó irányelveit a vizsgálati beavatkozás befejezése után.

• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében HCV-fertőzés szerepel (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV RNS), akkor jogosultak arra, hogy a HCV vírusterhelés a szűrés során nem mutatható ki. A résztvevőknek legalább 4 héttel a randomizálás előtt kuratív vírusellenes terápiát kell végezniük.

  ° Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek

• Hematológiai abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL
• Vérlemezkék ≥100 000/µL

• Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La

  ° Vese

• Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5 ​​× ULN VAGY

  ≥30 ml/perc olyan résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × ULN

  °Máj

• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN

• AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)

  °Caguláció

• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. ALT (SGPT)=alanin aminotranszferáz (szérum glutamin-piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa. a Kritériumnak meg kell felelnie eritropoetin-függőség és csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben. b A kreatinin clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani. Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

Kizárási kritériumok:

• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy más stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX-) irányuló szerrel kapott 40, CD137).
• Lenvatinib vagy bármely más VEGF által irányított antiangiogén szer korábbi expozíciója.
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, az elosztást megelőző 2 héten belül. Minden korábbi szisztémás kezeléssel kapcsolatos akut toxicitást ≤1-es fokozatra kell rendezni, kivéve az alopeciát és a ≤2-es fokozatú perifériás neuropátiát.
• A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Nem élő attenuált vakcinák beadása megengedett.

Megjegyzés: kérjük, olvassa el a 10.5 szakaszt a COVID-19 vakcinákkal kapcsolatos információkért

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 2 héten belül.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-nál nagyobb orális prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia formájában a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. Inhalációs, intranazális, intraartikuláris vagy helyi szteroidhasználat megengedett.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: A potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők nem zárhatók ki.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy a vizsgálati szűrés során ismételt képalkotást kell végezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
• Anamnézisében vagy bizonyítékaiban szerepel aktív tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Aktív fertőzése van, amely antibiotikumot igényel.
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.
• Nem képes lenyelni a kapszulákat.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
• Gasztrointesztinális felszívódási zavara, gyomor-bélrendszeri anasztomózisa vagy bármilyen más olyan állapota van, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
• Klinikailag jelentős hemoptysis (≥0,5 teáskanál élénkvörös vér) vagy daganatos vérzése van a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül.
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodása van a vizsgált gyógyszer első adagját követő 12 hónapon belül: például NYHA III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus, agyi érkatasztrófa vagy hemodinamikai instabilitással összefüggő szívritmuszavar.

Megjegyzés: Orvosilag ellenőrzött aritmia megengedett.

• A bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) az intézményi normál 50%-os tartomány alatt van, amint azt többszörös felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) határozták meg.
• A QTcF intervallum meghosszabbítása >480 ms-ra. Megjegyzés: Ha a QTcF >480 ms-ra meghosszabbodik pacemaker jelenlétében, lépjen kapcsolatba a szponzorral a jogosultság megállapítása érdekében.
• Jelentős érbetegsége van: például műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy perifériás artériás trombózis. Megjegyzés: az anamnézisben szereplő mélyvénás trombózis (DVT) megengedett.
• Aktív autoimmun betegsége van (a pikkelysömör kivételével), amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Ismert intolerancia bármely vizsgált gyógyszerrel (vagy bármely segédanyaggal) szemben.
• A vizsgálati beavatkozások első adagját megelőző 3 héten belül jelentős műtéten esett át.

Megjegyzés: A nagyobb műtétek utáni megfelelő sebgyógyulást klinikailag kell értékelni, függetlenül a jogosultsághoz eltelt időtől.

• ≥3. fokozatú gyomor-bélrendszeri vagy nem gyomor-bélrendszeri sipolya van.
• Vizeletfehérje ≥1 g/24 óra. A vizeletmérő pálca a vizeletfehérje tesztelésének előnyben részesített módszere, azonban vizeletvizsgálat is használható, ha a vizeletmérő pálca használata nem kivitelezhető.

Megjegyzés: Azoknál a résztvevőknél, akiknél proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl) van vizeletpálcika-teszten (vizeletvizsgálaton), 24 órás vizeletgyűjtésen vesznek részt a proteinuria kvantitatív értékelése céljából.

• Röntgenvizsgálattal kimutatták, hogy egy nagyobb véredény beburkolt vagy invázió, vagy intratumorális üreg van.

Megjegyzés: Figyelembe kell venni a nagyobb erekhez való közelség mértékét, mivel fennáll a súlyos vérzés kockázata, amely a lenvatinib-kezelést követően a tumor zsugorodásával/nekrózisával jár.