Uno studio su Lenvatinib, Pembrolizumab e Fulvestrant in persone con cancro al seno

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni con diagnosi istologicamente confermata di MBC o MBC localmente avanzato non resecabile.
• I partecipanti di sesso maschile o le donne in premenopausa sono idonei purché siano in terapia con agonisti dell'LHRH per almeno quattro settimane prima di iniziare la terapia di prova e si impegnino a continuare l'agonista dell'LHRH per tutto il tempo in cui il paziente riceve la terapia di prova o si verificano controindicazioni mediche
• Pazienti con diagnosi di cancro al seno ER+ (ER >1%), HER2- secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Progressione con almeno 1 precedente terapia endocrina combinata con un inibitore CDK 4/6. È consentita una precedente terapia con fulvestrant.
• Non aver ricevuto più di 2 linee di chemioterapia in ambito metastatico.
• Metastasi cerebrali stabili precedentemente trattate, cioè senza evidenza radiologica di progressione per almeno 4 settimane (si noti che ripetere l'imaging deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno
• Aspettativa di vita ≥12 settimane.
• Prima della prima dose del farmaco in studio deve essere disponibile una biopsia appena ottenuta del tumore non irradiato per l'analisi dei biomarcatori. I pazienti con tumori inaccessibili per i campioni bioptici possono essere arruolati senza biopsia (se il tessuto d'archivio è disponibile nei 6-12 mesi precedenti) previa consultazione e accordo con lo sperimentatore principale. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti rispetto ai vetrini e le biopsie di tessuto fresco sono preferite rispetto al tessuto d'archivio
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Avere una pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa ≤150/90 mm Hg senza alcuna modifica dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della randomizzazione.
• Avere una funzione organica adeguata. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.
• Una partecipante donna può partecipare se non è incinta o non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
• È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con una bassa dipendenza dell'utente, o si astiene dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente base), durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.

Lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, recentemente avviato) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio

• Una WOCBP deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Requisiti aggiuntivi per il test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio.
• Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.
• I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di lenvatinib:
• Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE
• Deve accettare di usare la contraccezione a meno che non sia confermato essere azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica) come dettagliato di seguito:
• Accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si hanno rapporti penieno-vaginali con una WOCBP che non è attualmente incinta.

Nota: gli uomini con una partner in gravidanza o che allatta devono accettare di astenersi dal rapporto pene-vaginale o di utilizzare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione penilevaginale.

Si tenga presente che 7 giorni dopo l'interruzione di lenvatinib, se il partecipante assume solo pembrolizumab, non sono necessarie misure contraccettive maschili.

Criteri per soggetti positivi noti per l'epatite B e C:

• I test di screening per l'epatite B e C sono richiesti secondo la politica MSK ma non è necessario ripeterli prima dello studio a meno che non vi sia una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV).
• I partecipanti che hanno un'infezione attiva da epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida MSK per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

• I partecipanti con una storia di infezione da HCV (definiti come anticorpi anti-HCV positivi e HCV RNA rilevabile) sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

  ° Valori di laboratorio di funzionalità organica adeguati

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ematologica ≥ 1500/μL
• Piastrine ≥100.000/μL

• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  ° Renale

• Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la GFR può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OR

  ≥30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN

  °Epatico

• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

  °Coagulazione

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico ossalacetica sierica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma. a I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle ultime 2 settimane. b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Nota: questa tabella include i requisiti relativi ai valori di laboratorio che definiscono l'idoneità al trattamento; I requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati in base alle normative locali e alle linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es., CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Precedente esposizione a lenvatinib o a qualsiasi altro agente antiangiogenico diretto contro il VEGF.
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 2 settimane precedenti l'assegnazione. Tutte le tossicità acute correlate a precedenti trattamenti sistemici devono essere risolte al Grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di Grado ≤2.
• Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio. I partecipanti dovevano essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattie del sistema nervoso non centrale (SNC).
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini non vivi attenuati.

Nota: fare riferimento alla Sezione 10.5 per informazioni sui vaccini COVID-19

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 2 settimane precedenti la prima dose dell'intervento in studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosi >10 mg al giorno di equivalente prednisone orale) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentito l’uso di steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica.
• Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno un mese. almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Ha una storia o evidenza di polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede antibiotici.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha l'incapacità di deglutire le capsule.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• È incinta, sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Presenta malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
• Presenta emottisi clinicamente significativa (≥0,5 cucchiaino di sangue rosso vivo) o sanguinamento del tumore entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Presenta un significativo danno cardiovascolare entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco in studio: come insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV NYHA, angina instabile, infarto miocardico, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.

Nota: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.

• Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al range normale istituzionale del 50%, come determinato mediante acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
• Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms. Nota: se il QTcF è prolungato a >480 ms in presenza di un pacemaker, contattare lo sponsor per determinare l'idoneità.
• Ha una malattia vascolare significativa: come un aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica. Nota: è consentita l'anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP).
• Presenta una malattia autoimmune attiva (ad eccezione della psoriasi) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Intolleranza nota ad uno qualsiasi dei farmaci in studio (o ad uno qualsiasi degli eccipienti).
• Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti la prima dose degli interventi in studio.

Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'ammissibilità.

• Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3.
• Ha proteine ​​nelle urine ≥ 1 g/24 ore. Il metodo preferito per testare le proteine ​​urinarie è il dipstick per le urine, tuttavia, l'analisi delle urine può essere utilizzata se l'uso dei dipstick per le urine non è fattibile.

Nota: i partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) al test delle urine con striscia reattiva (analisi delle urine) verranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.

• Presenta evidenza radiografica di rivestimento o invasione di un vaso sanguigno principale o di cavitazione intratumorale.

Nota: il grado di vicinanza ai vasi sanguigni principali deve essere considerato a causa del rischio potenziale di grave emorragia associata al restringimento/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib.