Eine Studie zu Lenvatinib, Pembrolizumab und Fulvestrant bei Menschen mit Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer, die ≥ 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen lokal fortgeschrittenen oder MBC haben.
• Männliche Teilnehmer oder Frauen vor der Menopause sind teilnahmeberechtigt, solange sie vor Beginn der Studientherapie mindestens vier Wochen lang LHRH-Agonisten einnehmen und sich verpflichten, den LHRH-Agonisten so lange fortzusetzen, wie der Patient die Studientherapie erhält oder medizinische Kontraindikationen auftreten
• Patienten mit der Diagnose ER+ (ER >1 %), HER2-Brustkrebs gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Fortschritte bei mindestens einer vorangegangenen endokrinen Therapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor. Eine vorherige Therapie mit Fulvestrant ist zulässig.
• Sie haben im metastasierten Zustand nicht mehr als zwei Chemotherapielinien erhalten.
• Stabile, zuvor behandelte Hirnmetastasen, d. h. ohne radiologische Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen (beachten Sie, dass während des Studienscreenings eine wiederholte Bildgebung durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 4 Wochen
• Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
• Eine neu gewonnene Biopsie eines unbestrahlten Tumors muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für die Biomarker-Analyse verfügbar sein. Patienten mit Tumoren, die für Biopsieproben nicht zugänglich sind, können nach Rücksprache und Zustimmung des Hauptprüfarztes ohne Biopsie aufgenommen werden (sofern in den letzten 6–12 Monaten Archivgewebe verfügbar ist). Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt, und frische Gewebebiopsien werden gegenüber Archivgewebe bevorzugt
• Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
• Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
• Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
• Sie haben Ihren Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente ausreichend kontrolliert, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mm Hg ohne Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor der Randomisierung.
• Über eine ausreichende Organfunktion verfügen. Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
• Ist ein WOCBP und wendet eine Verhütungsmethode an, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), mit geringer Anwenderabhängigkeit, oder verzichtet auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und anhaltend abstinent). Basis), während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was zuletzt eintritt.

Der Prüfer sollte die Möglichkeit eines Versagens der Verhütungsmethode (d. h. Nichteinhaltung, kürzlich eingeleitet) im Zusammenhang mit der ersten Dosis der Studienintervention bewerten

• Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Zusätzliche Anforderungen an Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention.
• Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.
• Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 7 Tage nach der letzten Lenvatinib-Dosis Folgendes zustimmen:
• Vermeiden Sie heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben ODER
• Sie müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln zustimmen, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind (Vasektomie oder Folge einer medizinischen Ursache), wie unten beschrieben:
• Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für den Mann und der Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie Penis-Vaginal-Verkehr mit einer WOCBP haben, die derzeit nicht schwanger ist.

Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Geschlechtsverkehr zu verzichten oder bei jeder Penis-Vaginal-Penetration ein Männerkondom zu verwenden.

Bitte beachten Sie, dass 7 Tage nach Absetzen von Lenvatinib keine Verhütungsmaßnahmen für Männer erforderlich sind, wenn der Teilnehmer nur Pembrolizumab erhält.

Kriterien für bekanntermaßen Hepatitis B- und C-positive Personen:

• Hepatitis B- und C-Screeningtests sind gemäß den MSK-Richtlinien erforderlich, müssen jedoch vor der Studie nicht wiederholt werden, es sei denn, es besteht eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Teilnehmer mit einer aktiven Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die MSK-Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA) sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

  ° Angemessene Laborwerte für die Organfunktion

• Hämatologische absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
• Blutplättchen ≥100.000/µL

• Hämoglobin ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/La

  °Niere

• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER

  ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × ULN

  °Hepatisch

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN

• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

  °Koagulation

• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien ALT (SGPT) = Alanin liegt Aminotransferase (Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase); AST (SGOT) = Aspartataminotransferase (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = Obergrenze des Normalwerts. a Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden. b Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält die anspruchsbestimmenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Laborwertanforderungen sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Vorherige Exposition gegenüber Lenvatinib oder einem anderen VEGF-gerichteten antiangiogenen Wirkstoff.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der Zuteilung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten. Alle akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren systemischen Behandlungen müssen auf Grad ≤1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad ≤2.
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von nicht attenuierten Lebendimpfstoffen ist zulässig.

Hinweis: Informationen zu COVID-19-Impfstoffen finden Sie in Abschnitt 10.5

• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von >10 mg oralem Prednisonäquivalent täglich) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Die inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Anwendung von Steroiden ist zulässig.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Es sind aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen kein Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung vorliegt (beachten Sie, dass während des Studienscreenings eine wiederholte Bildgebung durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und mindestens mindestens 4 Wochen lang keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die Antibiotika erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat eine Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
• Hat eine gastrointestinale Malabsorption, eine gastrointestinale Anastomose oder eine andere Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Hämoptyse (≥0,5 Teelöffel hellrotes Blut) oder eine Tumorblutung.
• Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: wie Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebraler Gefäßunfall oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.

Hinweis: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.

• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter dem institutionellen Normalbereich von 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
• Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms. Hinweis: Wenn der QTcF bei Vorhandensein eines Herzschrittmachers auf >480 ms verlängert wird, wenden Sie sich an den Sponsor, um die Eignung zu klären.
• Hat eine schwerwiegende Gefäßerkrankung: beispielsweise ein Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder eine periphere arterielle Thrombose. Hinweis: Eine Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose (TVT) ist zulässig.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung (mit Ausnahme von Psoriasis), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (oder einem der sonstigen Bestandteile).
• Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen.

Hinweis: Eine ausreichende Wundheilung nach größeren chirurgischen Eingriffen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.

• Hat bereits eine gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3.
• Hat Urinprotein ≥1 g/24 Stunden. Urinmessstäbchen sind die bevorzugte Methode zum Testen von Urinprotein. Eine Urinanalyse kann jedoch verwendet werden, wenn die Verwendung von Urinmessstäbchen nicht möglich ist.

Hinweis: Bei Teilnehmern mit einer Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) bei der Urintestung (Urinanalyse) wird zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt.

• Es liegen röntgenologische Hinweise auf eine Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder eine intratumorale Kavitation vor.

Hinweis: Der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen sollte berücksichtigt werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht.