Une étude sur le lenvatinib, le pembrolizumab et le fulvestrant chez les personnes atteintes d'un cancer du sein

Critère d'intégration:

• Participants masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans avec un diagnostic histologiquement confirmé de localement avancé ou MBC non résécable.
• Les participants masculins ou les femmes préménopausées sont éligibles à condition qu'ils soient sous agoniste de la LHRH pendant au moins quatre semaines avant le début du traitement d'essai et qu'ils s'engagent à continuer l'agoniste de la LHRH aussi longtemps que le patient reçoit le traitement d'essai ou que des contre-indications médicales surviennent.
• Patientes diagnostiquées avec un cancer du sein ER+ (ER >1 %), HER2- selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• A progressé après au moins un traitement endocrinien antérieur associé à un inhibiteur de CDK 4/6. Un traitement préalable par fulvestrant est autorisé.
• N'avoir pas reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie en cas de métastases.
• Métastases cérébrales stables préalablement traitées, c'est-à-dire sans signe radiologique de progression pendant au moins 4 semaines (à noter qu'une imagerie répétée doit être réalisée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 4 semaines.
• Espérance de vie ≥12 semaines.
• Une biopsie nouvellement obtenue d'une tumeur non irradiée doit être disponible avant la première dose du médicament à l'étude pour l'analyse des biomarqueurs. Les patients présentant des tumeurs inaccessibles pour les échantillons de biopsie peuvent être inscrits sans biopsie (si des tissus d'archives sont disponibles au cours des 6 à 12 mois précédents) après consultation et accord du chercheur principal. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames et les biopsies de tissus frais sont préférées aux tissus d'archives.
• Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Avoir une TA correctement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mm Hg sans changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant la randomisation.
• Avoir une fonction organique adéquate. Les échantillons doivent être collectés dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et qu’au moins une des conditions suivantes s’applique :
• N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
• Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistance base), pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib, selon la dernière éventualité.

L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-conformité, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.

• Un WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique bêta-humaine [β-hCG]) dans les 72 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Exigences supplémentaires pour les tests de grossesse pendant et après l'intervention de l'étude.
• L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.
• Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 7 jours après la dernière dose de lenvatinib :
• S'abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent OU
• Doit accepter d'utiliser une contraception à moins qu'il soit confirmé qu'elle est azoospermique (vasectomisée ou secondaire à une cause médicale) comme détaillé ci-dessous :
• Acceptez d'utiliser un préservatif masculin et l'utilisation par votre partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors de rapports péniens-vaginaux avec une WOCBP qui n'est pas actuellement enceinte.

Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaitante doivent accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel pénien-vaginal ou d'utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration pénil-vaginale.

Veuillez noter que 7 jours après l'arrêt du lenvatinib, si le participant prend uniquement du pembrolizumab, aucune mesure de contraception masculine n'est nécessaire.

Critères pour les sujets positifs connus pour les hépatites B et C :

• Des tests de dépistage des hépatites B et C sont requis conformément à la politique MSK, mais n'ont pas besoin d'être répétés avant l'étude, sauf s'il existe des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Les participants qui ont une infection active par l'hépatite B (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives MSK pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC (définis comme des Ac anti-VHC positifs et un ARN du VHC détectable) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

  ° Valeurs de laboratoire adéquates sur la fonction des organes

• Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/µL
• Plaquettes ≥100 000/µL

• Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

  °Rénal

• Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≤ 1,5 × LSN OU

  ≥30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine >1,5 × LSN

  °Hépatique

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN

• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

  °Coagulation

• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) ; GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale. a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines. b La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Remarque : Ce tableau comprend les exigences en matière de valeur de laboratoire définissant l'éligibilité pour le traitement ; les exigences en matière de valeurs de laboratoire doivent être adaptées conformément aux réglementations et directives locales pour l’administration de chimiothérapies spécifiques.

Critère d'exclusion:

• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Exposition préalable au lenvatinib ou à tout autre agent anti-angiogénique dirigé par le VEGF.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant l'attribution. Toutes les toxicités aiguës liées à des traitements systémiques antérieurs doivent être résolues à un grade ≤1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade ≤2.
• A reçu une radiothérapie préalable dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins non vivants atténués est autorisée.

Remarque : veuillez vous référer à la section 10.5 pour obtenir des informations sur les vaccins contre la COVID-19.

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses > 10 mg par jour d'équivalent de prednisone orale) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques est autorisée.
• Présente une autre tumeur maligne connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que une imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes pendant au moins 4 semaines. au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A des antécédents ou des signes de pneumopathie active ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/une maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant des antibiotiques.
• A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• A une incapacité à avaler les gélules.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Est enceinte ou allaitante ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Présente une malabsorption gastro-intestinale, une anastomose gastro-intestinale ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption du lenvatinib.
• Présente une hémoptysie cliniquement significative (≥ 0,5 cuillère à café de sang rouge vif) ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Présente une déficience cardiovasculaire significative dans les 12 mois suivant la première dose du médicament à l'étude : telle qu'une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée.

• A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale institutionnelle de 50 %, telle que déterminée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
• Prolongation de l'intervalle QTcF à> 480 ms. Remarque : Si le QTcF est prolongé à > 480 ms en présence d'un stimulateur cardiaque, contactez le promoteur pour déterminer l'éligibilité.
• Présente une maladie vasculaire importante : comme un anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique. Remarque : des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) sont autorisés.
• A une maladie auto-immune active (à l'exception du psoriasis) qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie physiologique substitutive en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude (ou à l'un des excipients).
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions de l'étude.

Remarque : La cicatrisation adéquate des plaies après une intervention chirurgicale majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.

• Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.
• A des protéines urinaires ≥1 g/24 heures. La bandelette urinaire est la méthode privilégiée pour tester les protéines urinaires. Toutefois, une analyse d'urine peut être utilisée si l'utilisation de bandelettes urinaires n'est pas réalisable.

Remarque : les participants présentant une protéinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) lors d'un test de bandelette urinaire (analyse d'urine) subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.

• Présente des signes radiographiques d'enrobage ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.

Remarque : Le degré de proximité avec les principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associé au rétrécissement/nécrose de la tumeur après un traitement par lenvatinib.