En studie av Lenvatinib, Pembrolizumab och Fulvestrant hos personer med bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga deltagare som är ≥18 år gamla med histologiskt bekräftad diagnos av inoperabel lokalt avancerad eller MBC.
• Manliga deltagare eller premenopausala kvinnor är berättigade så länge de är på LHRH-agonist i minst fyra veckor före start av försöksbehandling och förbinder sig att fortsätta med LHRH-agonist så länge som patienten får försöksbehandling eller medicinska kontraindikationer uppstår
• Patienter diagnostiserade med ER+ (ER >1%), HER2-bröstcancer enligt riktlinjerna från American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
• Framsteg vid minst 1 tidigare endokrin behandling i kombination med CDK 4/6-hämmare. Tidigare behandling med fulvestrant är tillåten.
• Har inte fått mer än 2 rader kemoterapi i metastaserande miljö.
• Stabila tidigare behandlade hjärnmetastaser d.v.s. utan radiologiska tecken på progression i minst 4 veckor (observera att upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling under kl.
• Förväntad livslängd på ≥12 veckor.
• En nyligen erhållen biopsi av icke-bestrålad tumör måste finnas tillgänglig före den första dosen av studieläkemedlet för biomarköranalys. Patienter med otillgängliga tumörer för biopsiprover kan registreras utan biopsi (om arkivvävnad finns tillgänglig inom de senaste 6-12 månaderna) efter samråd och överenskommelse med huvudutredaren. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas och färska vävnadsbiopsier föredras framför arkivvävnad
• Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen.
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Ha tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som blodtryck ≤150/90 mm Hg utan förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före randomisering.
• Ha adekvat organfunktion. Prover måste tas inom 14 dagar före start av studieintervention.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:
• Är inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
• Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande basis), under interventionsperioden och under minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar senast.

Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieinterventionen

• En WOCBP måste ha ett negativt uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Ytterligare krav för graviditetstest under och efter studieintervention.
• Utredaren är ansvarig för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.
• Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 7 dagar efter den sista dosen av lenvatinib:
• Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent ELLER
• Måste samtycka till att använda preventivmedel såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomerat eller sekundärt till medicinsk orsak) enligt nedan:
• Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en extra preventivmetod när du har penis-vaginalt samlag med en WOCBP som för närvarande inte är gravid.

Obs: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penilevaginal penetration.

Observera att 7 dagar efter att lenvatinib stoppats, om deltagaren endast tar pembrolizumab, behövs inga manliga preventivmedel.

Kriterier för kända hepatit B- och C-positiva patienter:

• Hepatit B- och C-screeningtest krävs enligt MSK:s policy men behöver inte upprepas före studien såvida det inte finns en känd historia av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion.
• Deltagare som har aktiv hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-positivt och/eller detekterbart HBV-DNA) är berättigade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering. Deltagarna bör fortsätta på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa MSK:s riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

• Deltagare med en historia av HCV-infektion (definierad som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA) är berättigade om HCV-virusmängd inte kan detekteras vid screening. Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före randomisering.

  ° Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

• Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
• Blodplättar ≥100 000/µL

• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  °Njure

• Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × ULN

  °Hepatisk

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN

• AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)

  °Koagulering

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia ALT (SGPT)=alanin aminotransferas (serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas); GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns. a Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna. b Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas enligt institutionell standard. Obs: Denna tabell innehåller krav på laboratorievärde som definierar behörighet för behandling; Kraven på laboratorievärden bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administrering av specifika kemoterapier.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Tidigare exponering för lenvatinib eller något annat VEGF-riktat anti-angiogent medel.
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor före tilldelning. Alla akuta toxiciteter relaterade till tidigare systemiska behandlingar måste lösas till grad ≤1, förutom alopeci och grad ≤2 perifer neuropati.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av icke-levande försvagade vacciner är tillåten.

Obs! Se avsnitt 10.5 för information om covid-19-vacciner

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 2 veckor före den första dosen av studieintervention.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser >10 mg dagligen av oral prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Inhalerad, intranasal, intraartikulär eller topikal steroidanvändning är tillåten.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, det vill säga utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling under kl. minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
• Har en historia eller tecken på aktiv pneumonit eller interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver antibiotika.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Har en oförmåga att svälja kapslar.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
• Har kliniskt signifikant hemoptys (≥0,5 tesked ljusrött blod) eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har betydande kardiovaskulär försämring inom 12 månader efter den första dosen av studieläkemedlet: såsom kongestiv hjärtsvikt i NYHA klass III eller IV, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi förknippad med hemodynamisk instabilitet.

Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.

• Har en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) under det institutionella normalområdet på 50 %, vilket bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).
• Förlängning av QTcF-intervall till >480 ms. Obs: Om QTcF förlängs till >480 ms i närvaro av en pacemaker, kontakta sponsorn för att fastställa kvalificering.
• Har betydande kärlsjukdom: såsom en aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller perifer arteriell trombos. Obs: historia av djup ventrombos (DVT) är tillåten.
• Har aktiv autoimmun sjukdom (med undantag för psoriasis) som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Känd intolerans mot något av studieläkemedlen (eller något av hjälpämnena).
• Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner.

Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering.

• Har redan existerande ≥Grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timmar. Urinsticka är den föredragna metoden för att testa urinprotein, men urinanalys kan användas om det inte är möjligt att använda urinstickor.

Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstickstestning (urinalys) kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri.

• Har röntgenbevis på inkapsling eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation.

Obs: Graden av närhet till större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.