En undersøgelse af Lenvatinib, Pembrolizumab og Fulvestrant hos mennesker med brystkræft

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige deltagere, der er ≥18 år gamle med histologisk bekræftet diagnose af inoperabel lokalt fremskreden eller MBC.
• Mandlige deltagere eller præmenopausale kvinder er kvalificerede, så længe de er på LHRH-agonist i mindst fire uger før start af forsøgsbehandling og forpligter sig til at fortsætte med LHRH-agonist, så længe patienten modtager forsøgsbehandling, eller der opstår medicinske kontraindikationer
• Patienter diagnosticeret med ER+ (ER >1%), HER2-brystcancer i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer.
• Fremskridt på mindst 1 tidligere endokrin behandling kombineret med CDK 4/6-hæmmer. Forudgående fulvestrantbehandling er tilladt.
• Har ikke modtaget mere end 2 linjer kemoterapi i metastaserende omgivelser.
• Stabile tidligere behandlede hjernemetastaser, dvs. uden radiologiske tegn på progression i mindst 4 uger (bemærk at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i kl.
• Forventet levetid på ≥12 uger.
• En nyligt opnået biopsi af ikke-bestrålet tumor skal være tilgængelig før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til biomarkøranalyse. Patienter med utilgængelige tumorer til biopsiprøver kan tilmeldes uden biopsi (hvis arkivvæv er tilgængeligt inden for de foregående 6-12 måneder) efter konsultation og aftale med den primære investigator. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas, og friske vævsbiopsier foretrækkes frem for arkivvæv
• Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har tilstrækkeligt kontrolleret BP med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mm Hg uden ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før randomisering.
• Har tilstrækkelig organfunktion. Prøver skal indsamles inden for 14 dage før start af undersøgelsesintervention.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
• Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
• Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), med lav brugerafhængighed, eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis), i løbet af interventionsperioden og i mindst 120 dage efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst.

Investigatoren bør evaluere potentialet for svigt af svangerskabsforebyggende metode (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention

• En WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Yderligere krav til graviditetstest under og efter undersøgelsesintervention.
• Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.
• Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i mindst 7 dage efter den sidste dosis lenvatinib:
• Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende ELLER
• Skal acceptere at bruge prævention, medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret eller sekundært til medicinsk årsag) som beskrevet nedenfor:
• Aftal at bruge et mandligt kondom plus partnerbrug af en yderligere præventionsmetode, når du har penis-vaginalt samleje med en WOCBP, som ikke er gravid i øjeblikket.

Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penilevaginal penetration.

Bemærk venligst, at 7 dage efter, at lenvatinib er stoppet, hvis deltageren kun er på pembrolizumab, er der ikke behov for mandlige præventionsforanstaltninger.

Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive personer:

• Hepatitis B- og C-screeningstest er påkrævet i henhold til MSK-politikken, men de behøver ikke at blive gentaget før undersøgelsen, medmindre der er en kendt historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion.
• Deltagere, der har aktiv hepatitis B-infektion (defineret som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusmængde før randomisering. Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge MSK-retningslinjerne for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

• Deltagere med en historie med HCV-infektion (defineret som anti-HCV Ab-positiv og påviselig HCV-RNA) er kvalificerede, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

  ° Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

• Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
• Blodplader ≥100 000/µL

• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  °Nyre

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × ULN

  ° Hepatisk

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN

• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

  °Koagulering

• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia ALT (SGPT)=alanin aminotransferase (serum glutaminsyre pyrodruevin transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse. a Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger. b Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard. Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Forudgående eksponering for lenvatinib eller ethvert andet VEGF-rettet anti-angiogent middel.
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger før tildeling. Alle akutte toksiciteter relateret til tidligere systemiske behandlinger skal løses til grad ≤1, undtagen alopeci og grad ≤2 perifer neuropati.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af ikke-levende svækkede vacciner er tilladt.

Bemærk: Se venligst afsnit 10.5 for information om COVID-19-vacciner

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser >10 mg dagligt oralt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhaleret, intranasal, intraartikulær eller topisk steroidbrug er tilladt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i kl. mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har en historie eller tegn på aktiv pneumonitis eller interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver antibiotika.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Har en manglende evne til at sluge kapsler.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Har gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• Har klinisk signifikant hæmoptyse (≥0,5 teskefuld lysrødt blod) eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder efter den første dosis af studielægemidlet: såsom NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.

Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.

• Har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle normalområde på 50 %, som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
• Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms. Bemærk: Hvis QTcF forlænges til >480 ms ved tilstedeværelse af en pacemaker, skal du kontakte sponsoren for at bestemme berettigelse.
• Har betydelig vaskulær sygdom: såsom en aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller perifer arteriel trombose. Bemærk: anamnese med dyb venetrombose (DVT) er tilladt.
• Har aktiv autoimmun sygdom (med undtagelse af psoriasis), som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Kendt intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (eller nogen af ​​hjælpestofferne).
• Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.

Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse.

• Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Urinpinde er den foretrukne metode til at teste urinprotein, dog kan urinanalyse anvendes, hvis det ikke er muligt at bruge urinpinde.

Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikprøve (urinalyse) vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.

• Har røntgenologiske tegn på indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.

Bemærk: Graden af ​​nærhed til større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.