Oraalinen atsasitidiini (CC-486) ​​epigeneettinen esikäsittely ja ylläpito aikuisten akuuttia myeloidista leukemiaa (AML) sairastaville potilaille

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava akuutti myelooinen leukemia (AML), jonka riski on keskitaso tai korkea (IR tai HR kansallisten kattavan syövän [NCCN] kriteerien mukaan) ensimmäisessä CR/CRi:ssä, joka saavutetaan 1 tai 2 sytarabiinipohjaisen induktiohoidon syklillä. Nollasta yhteen sytarabiiniin perustuvan konsolidoinnin sykli sallitaan CR1:n jälkeen. TAI Nukleofosmiini 1 (NPM 1) -positiivinen AML ((FMS:n, kuten tyrosiinikinaasi 3:n (FLT3) mutaation puuttuessa)) diagnoosin yhteydessä positiivisella NPM1 PCR:llä (mitattavissa oleva jäännössairaus [MRD]) vähintään yhden sytarabiinipohjaisen konsolidointisyklin jälkeen kemoterapia TAI sekundaarinen AML(s-AML), joka perustuu aikaisempaan MDS:ään tai CMML:ään ensimmäisessä CR/CRi:ssä. TAI Hoitoon liittyvä AML (t-AML) IR- tai HR-kriteereillä
• Vyxeos-induktio (enintään 2 sykliä CR1:n saavuttamiseksi) ja 0-1 vyxeos-konsolidaatiojakso sallitaan.
• Oikeus saada RIC- tai ei-myeloablatiivinen (NMA)-transplantaattivalmisteinen hoito-ohjelma, jossa on transplantaation jälkeinen syklofosfamidi (PTCY) -pohjainen GVHD-profylaksia tutkimuksen tutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaiden lasketun kreatiniinipuhdistuman (Cockcroft-Gault-yhtälö) on oltava > 50 ml/min.
• Potilaalla on oltava sukulainen tai muu luovuttaja. Sisarusluovuttajan on vastattava 6/6 ihmisen leukosyyttiantigeeniä A:ta (HLA-A) ja HLA-B:tä keskimääräisellä tai korkeammalla resoluutiolla ja DRB1:tä korkealla resoluutiolla DNA-pohjaista tyypitystä käyttäen. on oltava valmis luovuttamaan ääreisveren kantasoluja; ja täyttävät lahjoituksen institutionaaliset kriteerit. Etuyhteydettömän luovuttajan on vastattava 7/8 tai 8/8 HLA-A:ssa, -B:ssä, -C:ssä ja -DRB1:ssä korkealla resoluutiolla käyttämällä DNA-pohjaista tyypitystä; on oltava valmis luovuttamaan perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBSC); ja olla lääketieteellisesti kelvollinen luovuttamaan kantasoluja National Marrow Donor Program (NMDP) -kriteerien mukaisesti.
• Potilaiden on oltava valmiita käyttämään perifeerisen veren kantasoluja siirteen lähteenä.
• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta (eli seerumin bilirubiinitason ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja [ULN], aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT), määriteltynä ≤ 2,5 × ULN). Korkeammat bilirubiinitasot ovat hyväksyttäviä Gilbertin taudin taustalla ilman muita todistettavissa olevia maksan toiminnan aiheuttamia muutoksia.
• Potilaiden Karnofskyn suorituskykypisteen (KPS) on oltava ≥70 ja/tai ECOG-pistemäärän ≤2.
• Potilaiden on täytynyt toipua viimeisimmän induktio/konsolidaatiokemoterapian toksisuudesta. Toipuminen määritellään jatkuvan hoitoon liittyvän 2. asteen tai sitä korkeamman AE:n puuttumisena. Pysyvä sytopenia, joka täyttää CRi:n kriteerit ja mikrobilääkkeiden kontrolloidut infektiot, on hyväksyttävää.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava harjoittamaan raittiutta tai käyttämään hyväksyttävää ehkäisyä (kohdunsisäistä, injektoitavaa, transdermaalista tai yhdistelmäehkäisyä) tutkimuslääkityksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen CC-486-annoksen jälkeen. . Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on oltava kirurgisesti steriilejä tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (määritelty estemenetelmiksi spermisidin yhteydessä) seulonnasta vähintään 3 kuukautta viimeisen CC-486-annoksen jälkeen.
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt, suostumaan opinto-ohjelmaan ja antamaan vapaaehtoisesti kirjallinen tietoinen suostumus
• Potilailla ei saa olla aktiivisia COVID-19-infektion oireita ilmoittautumisajankohtana. Aiemmin positiivisen testin saaneiden tai tartunnan jälkeen toipuneiden on oltava oireettomia vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Potilaiden on voitava aloittaa elinsiirtoa valmistelevat hoito-ohjelmat viimeistään 35 päivän kuluttua viimeisimmän CC-486-syklin antamisen päivästä 1.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilailla ei välttämättä ole akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa
• Potilailla ei välttämättä ole suotuisan riskin AML:n National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaan ((Core sitova tekijä leukemiat, CCAAT/tehostajaa sitova proteiini-alfa (CEBPA) kaksoismutantti, AML, jossa on samanaikaisia ​​mutaatioita nukleofosmiini 1:ssä (NPM1) ja FLT3) )
• Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi kemoterapiakierrosta saavuttaakseen ensimmäisen CR:n tai CRi:n
• Potilaat eivät ehkä ole olleet altistuneet hypometyloivalle aineelle (HMA) leukemian tai aiemman hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen ((eli myelodysplastisen oireyhtymän (MDS), kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (CMML))) hoitoon 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Tutkijan arvion mukaan potilaat eivät välttämättä tarvitse tällä hetkellä muuta leukemiaan kohdistettua hoitoa, kuten FLT3- tai isositraattidehydrogenaasi (IDH) -ohjattua hoitoa.
• Potilailla ei välttämättä ole myeloproliferatiivista kasvainta, joka etenee AML:ksi (paitsi CMML)
• Sukulaisten ja muiden luovuttajien kanssa potilailla ei välttämättä ole korkeita luovuttajaspesifisiä HLA-vasta-aineita ennen siirtoa, mikä oikeuttaisi herkkyyden vähentämisen tai muiden hoitavan lääkärin harkinnan mukaisten toimenpiteiden tarpeen.
• Potilaat eivät ehkä ole aiemmin saaneet minkään kriittisen normaalin elimen siedettävien enimmäisrajojen säteilyä.
• Potilaat, joilla on aiempaa keskushermoston (CNS) vaikutusta tai ekstramedullaarinen sairaus, suljetaan pois.
• Potilaat eivät ehkä ole aiemmin saaneet allogeenistä hematopoieettista solusiirtoa (HCT).
• Potilailla ei ehkä ole kliinisesti merkittävää sydänsairautta ((New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV)); kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, ts. kammiotakykardia, kammiovärinä tai "Torsade de Pointes". Merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisten 6 kuukauden aikana, mukaan lukien NYHA-luokan 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti
• Potilailla ei välttämättä ole epänormaalia QTcF-arvoa (> 480 ms) sen jälkeen, kun elektrolyyttiarvot on korjattu (vähintään kaksi erilaista EKG-lukemaa ja vähintään 15 minuuttia mittausten välillä). Potilaat, joilla on tahdistettu rytmi tai pitkittynyt QTcF, voidaan vapauttaa tästä poissulkemisesta, jos katsotaan olevan kelvollisia siirtoon hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaan valinnaisen kardiologisen konsultaation kanssa.
• Potilailla ei välttämättä ole positiivisia testituloksia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hepatiitti B (HBV) tai C (HCV) varalta. Koehenkilöt, joilla on aiemman altistuksen vuoksi positiiviset HBV-testitulokset, mutta jotka ovat poistaneet viruksen tai jotka on rokotettu hepatiitti B:tä vastaan, mistä on osoituksena negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg), negatiivinen HBV-viruskuorma ja positiivinen vasta-aine HbsAg:lle (anti -HBs) eivät ole poissuljettuja. Koehenkilöitä, joilla on positiiviset hepatiittitestitulokset ja riittävä elinten toiminta protokollan mukaisesti, ei suljeta pois.
• Potilailla ei ehkä ole hallitsematonta systeemistä sieni-, bakteeri- tai virusinfektiota (määritelty jatkuviksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista, viruslääkityksestä ja/tai muusta hoidosta huolimatta)
• Potilailla ei ehkä ole ollut aktiivista pahanlaatuista kasvainta vuoden sisällä tulosta. Aktiivisilla pahanlaatuisuuksilla tarkoitetaan niitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaativat hoitoa syövän vastaisella hoidolla tai joiden eloonjäämisennuste on alle 2 vuotta sisällyttämishetkellä. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat myelodysplastinen oireyhtymä/CMML, hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, täysin leikattu vaiheen 0 tai 1 melanooma vähintään 1 vuoden kuluttua resektiosta, kohdunkaulan karsinooma in situ tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia, rintasyövät pitkäaikaisessa hormonihoidossa (1 vuoden tai pidempään) ja hoidettu onnistuneesti elinrajoitetusta eturauhassyövästä ilman merkkejä etenevästä sairaudesta, joka perustuu eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) tasoihin eikä aktiiviseen hoitoon.
• Potilaat eivät ehkä saa tällä hetkellä muita tutkittavia aineita uusiutumisen vähentämiseksi.
• Potilaat, jotka hakevat napanuoraverensiirtoa tai luuydinsiirrettä tai epäyhtenäistä luovuttajaa (MMUD), joiden HLA-vastaavuus on < 9/10, eivät ole kelvollisia.
• Ex vivo T-solujen ehtyminen tai kampaattien, antitymosyyttiglobuliinin (ATG) tai muiden anti-T-soluvasta-aineiden käyttö GVHD-profylaksina ei ole sallittua. Potilaat voivat saada abataseptia FDA:n hyväksymällä tavalla.
• Potilaat eivät ehkä ole tunteneet hallitsematonta ja aktiivista alkoholin tai päihteiden väärinkäyttöä
• Potilailla ei välttämättä ole mitään jatkuvaa lääketieteellistä tai ei-lääketieteellistä tilaa, joka voi tehdä potilaan kelpoisuuden ASCT: hen
• Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole tukikelpoisia. (Imettävien naaraiden on suostuttava olemaan imettämättä CC-486:n käytön aikana).
• Potilailla ei ehkä ole aiemmin ollut tulehduksellista suolistosairautta (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus), keliakiaa (eli sprue), aikaisempaa gastrektomiaa tai yläsuolen poistoa tai muuta maha-suolikanavan häiriötä tai vikaa, joka häiritsisi imeytymistä, jakautumista , aineenvaihdunta tai tutkimuslääkkeen erittyminen ja/tai altistaa potilaan lisääntyneelle maha-suolikanavan toksisuuden riskille
• Potilailla ei ehkä ole epänormaaleja hyytymisparametreja (PT > 15 sekuntia, PTT > 40 sekuntia ja/tai INR > 1,5). Potilaiden, joilla on krooninen antikoagulaatiohoito, voidaan harkita mukaan ottamista keskusteltuaan PI:n kanssa
• Potilaat eivät ehkä ole tiedossa tai epäillyt yliherkkyyttä atsasitidiinille tai mannitolille
• Potilailla ei välttämättä ole merkittäviä lääketieteellisiä, kirurgisia tai mielenterveysongelmia, jotka estäisivät potilaan asianmukaisen osallistumisen tutkimukseen
• Potilailla ei saa olla sairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, laboratorioarvojen poikkeavuuksia, jotka asettavat potilaat kohtuuttomaan riskiin hoitavan lääkärin arvion mukaan
• Potilailla ei ehkä ole aiemmin ollut idiopaattista trombosytopeenista purppuraa, disseminoitua intravaskulaarista koagulaatiota, tromboottista trombosytopeenista purppuraa (TTP) tai hemolyyttistä ureemista oireyhtymää (HUS)