Preparação epigenética e manutenção com azacitidina oral (CC-486) ​​para pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mieloide aguda (LMA) de risco intermediário ou alto (IR ou HR de acordo com os critérios nacionais abrangentes de câncer [NCCN]) na primeira CR/CRi alcançada com 1 ou 2 ciclos de terapia de indução à base de citarabina. Zero a 1 ciclo de consolidação à base de citarabina será permitido após CR1. OU LMA positiva para nucleofosmina 1 (NPM 1) ((na ausência de FMS como mutação tirosina quinase 3 (FLT3))) no diagnóstico com PCR NPM1 positivo (doença residual mensurável [MRD]) após pelo menos 1 ciclo de consolidação baseada em citarabina quimioterapia OU LMA secundária (s-LMA) com base em SMD ou LMMC anterior na primeira CR/CRi. OU LMA relacionada à terapia (t-AML) com critérios de IR ou HR
• A indução de Vyxeos (até 2 ciclos para atingir CR1) e 0-1 ciclo de consolidação de vyxeos será permitida.
• Elegível para receber regime preparativo de transplante RIC ou não mieloablativo (NMA) com profilaxia de GVHD baseada em ciclofosfamida pós-transplante (PTCY), a critério do investigador do estudo.
• Os pacientes devem ter depuração de creatinina calculada (equação de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
• Os pacientes devem ter um doador aparentado ou não aparentado. O doador irmão deve ser compatível em 6/6 para o antígeno leucocitário humano A (HLA-A) e HLA-B em resolução intermediária ou superior, e DRB1 em alta resolução usando tipagem baseada em DNA; deve estar disposto a doar células-tronco do sangue periférico; e atender aos critérios institucionais para doação. O doador não aparentado deve ser compatível em 7/8 ou 8/8 em HLA-A, -B, -C e -DRB1 em alta resolução usando tipagem baseada em DNA; deve estar disposto a doar células mononucleares do sangue periférico (PBSCs); e ser clinicamente elegível para doar células-tronco de acordo com os critérios do Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea (NMDP).
• Os pacientes devem estar dispostos a ter células-tronco do sangue periférico como fonte de enxerto.
• Os pacientes devem ter função hepática adequada (ou seja, nível de bilirrubina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal [ULN], aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), definido como ≤2,5 × LSN). Níveis mais elevados de bilirrubina são aceitáveis ​​no contexto da doença de Gilbert, sem outras etiologias prováveis ​​para alteração da função hepática.
• Os pacientes devem ter uma pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70 e/ou pontuação ECOG ≤2.
• Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades da quimioterapia de indução/consolidação mais recente. A recuperação é definida pela ausência de EA persistente de grau 2 ou superior relacionado ao tratamento. A citopenia persistente que atende aos critérios para um CRi e infecções controladas com antimicrobianos é aceitável.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em praticar a abstinência ou utilizar contraceptivos aceitáveis ​​(contraceptivos intrauterinos, injetáveis, transdérmicos ou orais combinados) durante o período enquanto recebem a medicação do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de CC-486 . Homens que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável (definido como métodos de barreira em conjunto com espermicidas) desde o momento da triagem até pelo menos 3 meses após a última dose de CC-486.
• Os pacientes devem ser capazes de compreender os procedimentos do estudo, concordar em participar do programa de estudo e fornecer voluntariamente consentimento informado por escrito
• Os pacientes não devem apresentar sintomas ativos de infecção por COVID-19 no momento da inscrição. Aqueles que testaram positivo no passado ou se recuperaram após a infecção devem estar livres de sintomas por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• Os pacientes devem ser capazes de iniciar regimes preparatórios para transplante no máximo 35 dias a partir do dia 1 da administração mais recente do ciclo CC-486.

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não ter leucemia promielocítica aguda
• Os pacientes podem não ter risco favorável de LMA de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((Leucemias de fator de ligação central, mutante duplo CCAAT/proteína alfa de ligação ao intensificador (CEBPA), LMA com mutações concomitantes em Nucleofosmina 1 (NPM1) e FLT3) )
• Os pacientes não devem ter recebido mais de duas rodadas de quimioterapia para atingir a primeira RC ou CRi
• Os pacientes podem não ter sido expostos ao agente hipometilante (HMA) para tratar a leucemia ou malignidade hematológica anterior ((ou seja, síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC)) nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Os pacientes podem não estar, de acordo com a avaliação do investigador, atualmente necessitando de outra terapia dirigida à leucemia, como terapia dirigida por FLT3 ou isocitrato desidrogenase (IDH).
• Os pacientes podem não ter neoplasia mieloproliferativa progredindo para LMA (exceto LMMC)
• Com doadores aparentados e não aparentados, os pacientes podem não apresentar níveis elevados de anticorpos HLA específicos do doador pré-transplante, justificando a necessidade de dessensibilização ou outras manobras, a critério do médico assistente.
• Os pacientes podem não ter recebido radiação anteriormente até os limites máximos toleráveis ​​​​para qualquer órgão normal crítico.
• Pacientes com envolvimento prévio do Sistema Nervoso Central (SNC) ou doença extramedular serão excluídos.
• Os pacientes podem não ter recebido anteriormente transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT).
• Os pacientes podem não ter doença cardíaca clinicamente significativa ((New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV)); arritmia clinicamente significativa, isto é, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou "Torsade de Pointes". Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe 4 da NYHA, angina instável e infarto do miocárdio
• Os pacientes podem não apresentar QTcF anormal (>480 mseg) após a correção dos eletrólitos (pelo menos duas leituras de ECG diferentes e pelo menos 15 minutos entre as leituras). Indivíduos com ritmo estimulado ou QTcF prolongado podem estar isentos desta exclusão se forem considerados elegíveis para transplante de acordo com o julgamento clínico do médico assistente com consulta cardiológica opcional.
• Os pacientes podem não apresentar resultados positivos nos testes para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B (HBV) ou C (HCV). Indivíduos com resultados de teste de HBV positivos anteriores devido a exposição anterior, mas que eliminaram o vírus ou foram vacinados contra hepatite B, conforme evidenciado por antígeno de superfície da hepatite B negativo (HbsAg), carga viral de HBV negativa e anticorpo positivo para HbsAg (anti -HBs) não estão excluídos. Indivíduos que apresentam resultados positivos de testes de hepatite com função orgânica adequada, conforme definido no protocolo, não são excluídos.
• Os pacientes não podem ter infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
• Os pacientes podem não ter tido uma doença maligna ativa dentro de 1 ano após a entrada. Malignidade ativa é definida como aquelas malignidades que requerem tratamento com terapia anticâncer ou com prognóstico de sobrevivência inferior a 2 anos no momento da inclusão. As exceções a esta exclusão incluem síndrome mielodisplásica/LMMC, câncer de pele não melanoma tratado, melanoma de estágio 0 ou 1 completamente ressecado com pelo menos 1 ano de ressecção, carcinoma cervical in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, câncer de mama sob terapia hormonal de longo prazo (1 ano ou mais), e cancro da próstata tratado com sucesso, confinado a órgãos, sem evidência de doença progressiva com base nos níveis de antigénio específico da próstata (PSA) e não em terapia activa.
• Os pacientes podem não estar recebendo atualmente nenhum outro agente experimental para redução de recaídas.
• Pacientes que procuram transplantes de sangue de cordão umbilical, ou enxerto de medula óssea, ou doador não aparentado incompatível (MMUD) com correspondência HLA <9/10 são inelegíveis.
• A depleção de células T ex vivo ou o uso de campath, globulina antitimócito (ATG) ou outros anticorpos anti-células T como profilaxia de GVHD não são permitidos. Os pacientes podem receber abatacept conforme aprovado pelo FDA.
• Os pacientes podem não ter conhecimento de abuso ativo e descontrolado de álcool ou substâncias
• Os pacientes não podem ter nenhuma condição médica e não médica contínua que possa tornar o paciente inelegível para ASCT
• Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis. (As mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto tomam CC-486).
• Os pacientes não podem ter histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia prévia ou remoção da parte superior do intestino, ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que possa interferir na absorção, distribuição , metabolismo ou excreção do medicamento em estudo e/ou predispõe o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal
• Os pacientes podem não apresentar parâmetros de coagulação anormais (TP >15 segundos, PTT>40 segundos e/ou INR >1,5). Pacientes com anticoagulação crônica podem ser considerados para inclusão após discussão com o PI
• Os pacientes podem não ter hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol
• Os pacientes não podem ter nenhum problema médico, cirúrgico ou de saúde mental significativo que possa impedir a participação apropriada do paciente no estudo
• Os pacientes não podem ter quaisquer condições, incluindo, entre outras, anormalidades laboratoriais que coloquem os pacientes em risco inaceitável, de acordo com a avaliação do médico responsável pelo tratamento.
• Os pacientes podem não ter histórico de púrpura trombocitopênica idiopática, coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou síndrome hemolítico-urêmica (SHU).