Пероральный азацитидин (CC-486) ​​Эпигенетическая подготовка и поддержание у взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) промежуточного или высокого риска (IR или HR в соответствии с национальными комплексными онкологическими критериями [NCCN]) при первом CR/CRi, достигнутом с помощью 1 или 2 циклов индукционной терапии на основе цитарабина. После CR1 будет разрешен от нуля до 1 цикла консолидации на основе цитарабина. ИЛИ нуклеофосмин 1(NPM 1) положительный ОМЛ ((при отсутствии мутации FMS, подобной тирозинкиназе 3 (FLT3)) при диагнозе с положительным результатом ПЦР NPM1 (измеримая остаточная болезнь [MRD]) после как минимум 1 цикла консолидации на основе цитарабина химиотерапия ИЛИ вторичный ОМЛ(с-ОМЛ) на основании предшествующего МДС или ХММЛ при первом ПР/ПРи. ИЛИ ОМЛ, связанный с терапией (т-ОМЛ) с критериями ИР или HR
• Разрешается индукция виксеоса (до 2 циклов для достижения CR1) и 0-1 цикл консолидации виксеоса.
• Имеют право на получение RIC или немиелоаблативного (NMA) режима подготовки к трансплантации с посттрансплантационной профилактикой РТПХ на основе циклофосфамида (PTCY), по усмотрению исследователя.
• У пациентов должен быть расчетный клиренс креатинина (уравнение Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин.
• Пациенты должны иметь родственного или неродственного донора. Родной брат-донор должен соответствовать 6/6 человеческому лейкоцитарному антигену A (HLA-A) и HLA-B в промежуточном или более высоком разрешении, а также DRB1 в высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК; должен быть готов пожертвовать стволовые клетки периферической крови; и соответствовать институциональным критериям донорства. Неродственный донор должен иметь совпадение 7/8 или 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1 при высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК; должен быть готов пожертвовать мононуклеарные клетки периферической крови (PBSC); и иметь право с медицинской точки зрения быть донором стволовых клеток в соответствии с критериями Национальной программы доноров костного мозга (NMDP).
• Пациенты должны быть готовы иметь стволовые клетки периферической крови в качестве источника трансплантата.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени (т. е. уровень билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза превышает верхний предел нормы [ВГН), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), определяемый как <2,5 × ВГН). Более высокие уровни билирубина допустимы при болезни Жильбера при отсутствии других доказуемых причин изменения функции печени.
• Пациенты должны иметь балл Карновского (KPS) ≥70 и/или балл ECOG ≤2.
• Пациенты должны были оправиться от последствий последней индукционной/консолидационной химиотерапии. Выздоровление определяется отсутствием стойких связанных с лечением НЯ 2 степени или выше. Стойкая цитопения, отвечающая критериям CRi и контролируемых инфекций при применении противомикробных препаратов, является приемлемой.
• Женщины детородного возраста должны быть хирургически стерильны или согласны практиковать воздержание или использовать приемлемые методы контрацепции (внутриматочные, инъекционные, трансдермальные или комбинированные пероральные контрацептивы) в течение периода приема исследуемого препарата и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы CC-486. . Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции (определяемый как барьерные методы в сочетании со спермицидами) с момента скрининга и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы CC-486.
• Пациенты должны быть в состоянии понять процедуры исследования, согласиться участвовать в программе исследования и добровольно предоставить письменное информированное согласие.
• На момент включения у пациентов не должно быть активных симптомов инфекции COVID-19. Те, у кого в прошлом был положительный результат теста или выздоровели после заражения, должны быть лишены симптомов в течение как минимум 2 недель до включения в список.
• Пациенты должны иметь возможность начать схемы подготовки к трансплантации не позднее, чем через 35 дней с первого дня последнего введения цикла CC-486.

Критерий исключения:

• У пациентов может не быть острого промиелоцитарного лейкоза.
• Пациенты могут не иметь благоприятного риска ОМЛ в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) ((лейкозы основного фактора связывания, двойной мутант CCAAT/энхансер-связывающий белок-альфа (CEBPA), ОМЛ с сопутствующими мутациями в нуклеофосмине 1 (NPM1) и FLT3) )
• Пациенты не должны получать более двух курсов химиотерапии для достижения первого полного выздоровления или полного выздоровления.
• Пациенты могли не подвергаться воздействию гипометилирующего агента (HMA) для лечения лейкемии или предшествующего гематологического злокачественного новообразования ((т.е. миелодиспластического синдрома (МДС), хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ)) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• По оценке исследователя, пациенты в настоящее время могут не нуждаться в другой терапии, направленной на лейкоз, такой как терапия, направленная на FLT3 или изоцитратдегидрогеназу (IDH).
• У пациентов может отсутствовать миелопролиферативное новообразование, прогрессирующее в ОМЛ (за исключением ХММЛ).
• У родственных и неродственных доноров у пациентов может отсутствовать высокий уровень антител к HLA, специфичных для донора перед трансплантацией, что требует проведения десенсибилизации или других мер по усмотрению лечащего врача.
• Пациенты, возможно, ранее не получали облучение в максимально переносимых пределах ни одного критического нормального органа.
• Пациенты с предшествующим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или экстрамедуллярным заболеванием будут исключены.
• Пациенты, возможно, ранее не получали аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток (HCT).
• Пациенты могут не иметь клинически значимого заболевания сердца ((Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), класс III или IV)); клинически значимая аритмия, то есть желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или «пируэтная тахикардия». Значительное активное заболевание сердца в течение предыдущих 6 месяцев, включая застойную сердечную недостаточность (ЗСН) 4 класса по NYHA, нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда.
• У пациентов может не быть аномального интервала QTcF (>480 мс) после коррекции уровня электролитов (по крайней мере, два разных показания ЭКГ и интервал между измерениями не менее 15 минут). Субъекты с кардиостимуляцией или удлиненным интервалом QTcF могут быть освобождены от этого исключения, если они считаются подходящими для трансплантации по клиническому заключению лечащего врача с дополнительной консультацией кардиолога.
• Пациенты могут не иметь положительных результатов тестов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит B (HBV) или C (HCV). Субъекты с положительными результатами теста на ВГВ в результате предыдущего контакта, но которые избавились от вируса или были вакцинированы против гепатита В, о чем свидетельствует отрицательный поверхностный антиген гепатита В (HbsAg), отрицательная вирусная нагрузка ВГВ и положительные антитела к HbsAg (антиген -HBs) не исключены. Субъекты с положительными результатами теста на гепатит и адекватной функцией органов, как определено в протоколе, не исключаются.
• У пациентов может отсутствовать неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
• У пациентов могло не быть активного злокачественного новообразования в течение 1 года после включения в исследование. Активная злокачественность определяется как злокачественность, требующая лечения противораковой терапией или с прогнозом выживаемости менее 2 лет на момент включения. Исключениями из этого исключения являются миелодиспластический синдром/ХММЛ, пролеченный немеланомный рак кожи, полностью удаленная меланома стадии 0 или 1 не менее чем через 1 год после резекции, карцинома шейки матки in situ или интраэпителиальная неоплазия шейки матки, рак молочной железы при длительной гормональной терапии (1 год или более) и успешно лечили органо-ограниченный рак предстательной железы без признаков прогрессирования заболевания, основанного на уровнях простатического специфического антигена (ПСА), а не на активной терапии.
• Пациенты, возможно, в настоящее время не получают никаких других исследуемых препаратов для уменьшения рецидивов.
• Пациенты, нуждающиеся в трансплантации пуповинной крови или трансплантате костного мозга, или несовпадающем неродственном доноре (MMUD) с совпадением по HLA <9/10, не имеют права на участие.
• Истощение Т-клеток ex vivo или использование кампата, антитимоцитарного глобулина (АТГ) или других антител против Т-клеток в качестве профилактики РТПХ не допускается. Пациентам разрешено получать абатацепт, одобренный FDA.
• Пациенты могут не иметь опыта неконтролируемого и активного злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами.
• Пациенты не могут иметь каких-либо текущих медицинских или немедицинских заболеваний, которые могут сделать пациента непригодным для проведения ASCT.
• Беременные или кормящие женщины не имеют права на участие. (Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема CC-486).
• Пациенты могут не иметь в анамнезе воспалительных заболеваний кишечника (например, болезни Крона, язвенного колита), целиакии (например, спру), предшествующей гастрэктомии или удаления верхних отделов кишечника или любого другого желудочно-кишечного расстройства или дефекта, которые могли бы помешать всасыванию, распределению. , метаболизм или выведение исследуемого препарата и/или предрасполагают субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности
• У пациентов могут отсутствовать отклонения от нормы параметров коагуляции (ПВ >15 секунд, ЧТВ >40 секунд и/или МНО >1,5). Пациенты с хроническим приемом антикоагулянтов могут быть рассмотрены для включения после обсуждения с ИП.
• Пациенты могут не иметь известной или подозреваемой гиперчувствительности к азацитидину или маннитолу.
• У пациентов не должно быть каких-либо серьезных медицинских, хирургических или психических проблем, которые могли бы помешать соответствующему участию пациентов в исследовании.
• У пациентов не должно быть каких-либо состояний, включая, помимо прочего, лабораторные отклонения, которые подвергают пациентов неприемлемому риску по оценке лечащего врача.
• У пациентов может не быть в анамнезе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитико-уремического синдрома (ГУС).