Doustna azacytydyna (CC-486) ​​Epigenetyczne przygotowanie i konserwacja u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć ostrą białaczkę szpikową (AML) średniego lub wysokiego ryzyka (IR lub HR według krajowych kryteriów kompleksowego leczenia raka [NCCN]) w pierwszym CR/CRi osiągniętym po 1 lub 2 cyklach terapii indukcyjnej opartej na cytarabinie. Po CR1 będzie dozwolony od zera do 1 cykl konsolidacji w oparciu o cytarabinę. LUB Nukleofosmina 1 (NPM 1) dodatnia AML ((w przypadku braku FMS, takiej jak mutacja kinazy tyrozynowej 3 (FLT3))) w chwili rozpoznania z dodatnim wynikiem NPM1 PCR (mierzalna choroba resztkowa [MRD]) po co najmniej 1 cyklu konsolidacji opartej na cytarabinie chemioterapia LUB wtórna AML(s-AML) na podstawie wcześniejszej MDS lub CMML w pierwszym CR/CRi. LUB AML związana z terapią (t-AML) z kryteriami IR lub HR
• Dozwolona będzie indukcja produktem Vyxeos (do 2 cykli do osiągnięcia CR1) i 0-1 cykl konsolidacji vyxeos.
• Kwalifikuje się do schematu przygotowania do przeszczepu RIC lub niemieloablacyjnego (NMA) z poprzeszczepową profilaktyką GVHD opartą na cyklofosfamidzie (PTCY), według uznania badacza badania.
• Pacjenci muszą mieć obliczony klirens kreatyniny (równanie Cockcrofta-Gaulta) > 50 ml/min.
• Pacjenci muszą mieć dawcę spokrewnionego lub niespokrewnionego. Dawca rodzeństwa musi być zgodny w stosunku 6/6 pod względem ludzkiego antygenu leukocytowego A (HLA-A) i HLA-B w średniej lub wyższej rozdzielczości oraz DRB1 w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA; musi wyrazić chęć oddania komórek macierzystych krwi obwodowej; i spełniają instytucjonalne kryteria darowizny. Dawca niespokrewniony musi mieć wynik zgodności 7/8 lub 8/8 w HLA-A, -B, -C i -DRB1 w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA; musi wyrazić chęć oddania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBSC); oraz posiadać medyczne uprawnienia do oddawania komórek macierzystych zgodnie z kryteriami Krajowego Programu Dawców Szpiku (NMDP).
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykorzystanie komórek macierzystych krwi obwodowej jako źródła przeszczepu.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby (tj. poziom bilirubiny w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy [GGN], aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT), definiowana jako ≤2,5 × GGN). Wyższe poziomy bilirubiny są dopuszczalne w przypadku choroby Gilberta, bez innej możliwej do udowodnienia etiologii zaburzeń czynności wątroby.
• Pacjenci muszą mieć wynik w skali Karnofsky’ego (KPS) ≥70 i/lub wynik ECOG ≤2.
• Pacjenci musieli już wyzdrowieć po toksyczności ostatniej chemioterapii indukcyjnej/konsolidacyjnej. Powrót do zdrowia definiuje się jako brak utrzymującego się AE związanego z leczeniem stopnia 2 lub wyższego. Dopuszczalna jest utrzymująca się cytopenia spełniająca kryteria CRi oraz kontrolowane zakażenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być sterylne chirurgicznie lub zgodzić się na zachowanie abstynencji lub stosowanie dopuszczalnej antykoncepcji (domacicznej, w postaci zastrzyków, przezskórnej lub złożonej doustnej antykoncepcji) w okresie przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce CC-486 . Mężczyźni podejmujący stosunki seksualne z kobietami w wieku rozrodczym muszą być sterylni chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (zdefiniowaną jako metody barierowe w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) od momentu badania przesiewowego przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce CC-486.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć procedury badania, wyrazić zgodę na udział w programie badania i dobrowolnie przedstawić pisemną świadomą zgodę
• W momencie rejestracji pacjenci nie mogą mieć żadnych aktywnych objawów zakażenia Covid-19. Osoby, które w przeszłości uzyskały pozytywny wynik testu lub wyzdrowiały po zakażeniu, muszą być wolne od objawów przez co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją.
• Pacjenci muszą mieć możliwość rozpoczęcia schematów przygotowania do przeszczepu nie później niż 35 dni od 1. dnia ostatniego podania cyklu CC-486.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie cierpieć na ostrą białaczkę promielocytową
• Ryzyko AML u pacjentów może nie być korzystne zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((białaczki z czynnikiem wiążącym rdzeń, podwójny mutant CCAAT/białko wiążące wzmacniacz alfa (CEBPA), AML ze współistniejącymi mutacjami w nukleofosminie 1 (NPM1) i FLT3) )
• Aby uzyskać pierwszą CR lub CRi, pacjenci nie mogli otrzymać więcej niż dwie rundy chemioterapii
• Pacjenci mogli nie być narażeni na środek hipometylujący (HMA) w celu leczenia białaczki lub wcześniejszego nowotworu hematologicznego ((tj. zespołu mielodysplastycznego (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML)) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Według oceny badacza pacjenci mogą nie potrzebować obecnie innej terapii ukierunkowanej na białaczkę, takiej jak terapia ukierunkowana na FLT3 lub dehydrogenazę izocytrynianową (IDH).
• U pacjentów nie może występować nowotwór mieloproliferacyjny przechodzący w AML (z wyjątkiem CMML)
• W przypadku dawców spokrewnionych i niespokrewnionych pacjenci mogą nie wykazywać wysokiego poziomu przeciwciał HLA swoistych dla dawcy przed przeszczepieniem, co uzasadnia konieczność odczulania lub innych działań według uznania lekarza prowadzącego.
• Pacjenci mogli nie być wcześniej poddawani radioterapii w maksymalnych tolerowanych granicach w stosunku do żadnego prawidłowego, krytycznego narządu.
• Pacjenci z wcześniejszym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorobą pozaszpikową zostaną wykluczeni.
• Pacjenci mogli nie otrzymać wcześniej allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT).
• Pacjenci mogą nie mieć klinicznie istotnej choroby serca (klasa III lub IV (New York Heart Association (NYHA))); klinicznie istotna arytmia, tj. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub „torsade de pointes”. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zastoinowa niewydolność serca 4. klasy NYHA (CHF), niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego
• Po skorygowaniu poziomu elektrolitów (co najmniej dwa różne odczyty EKG i co najmniej 15 minut pomiędzy odczytami) u pacjentów może nie występować nieprawidłowy odstęp QTcF (>480 ms). Pacjenci z rytmem wystymulowanym lub wydłużonym odstępem QTcF mogą zostać zwolnieni z tego wyłączenia, jeśli zostaną uznani za kwalifikujących się do przeszczepu na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego z opcjonalną konsultacją kardiologiczną.
• Pacjenci mogą nie mieć dodatnich wyników testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). Pacjenci, u których w przeszłości stwierdzono dodatnie wyniki testu na obecność wirusa HBV w wyniku wcześniejszego narażenia, ale którzy oczyścili się z wirusa lub zostali zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, o czym świadczy ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), ujemne miano wirusa HBV i dodatnie przeciwciała przeciwko HbsAg (antygenowi -HBs) nie są wykluczone. Nie wyklucza się pacjentów, którzy mają dodatnie wyniki testu na zapalenie wątroby i prawidłową czynność narządów zgodnie z definicją w protokole.
• U pacjentów może nie występować niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (definiowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
• Pacjenci mogli nie mieć aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 1 roku od włączenia. Aktywny nowotwór złośliwy definiuje się jako nowotwory wymagające leczenia przeciwnowotworowego lub z prognozą przeżycia krótszą niż 2 lata w momencie włączenia. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują zespół mielodysplastyczny/CMML, leczony nieczerniakowy rak skóry, całkowicie wycięty czerniak w stadium 0 lub 1 nie wcześniej niż 1 rok od resekcji, rak szyjki macicy in situ lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, rak piersi leczony długotrwałą hormonoterapią (1 rok lub dłużej) i skutecznie wyleczyli raka prostaty ograniczonego do narządu bez dowodów na postęp choroby na podstawie stężenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), a nie na podstawie aktywnej terapii.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać obecnie żadnych innych badanych leków w celu ograniczenia nawrotów choroby.
• Pacjenci ubiegający się o przeszczep krwi pępowinowej lub szpiku kostnego lub nieodpowiedni dawcy niepokrewni (MMUD) z dopasowaniem HLA <9/10 nie kwalifikują się.
• Zmniejszenie liczby limfocytów T ex vivo lub stosowanie kampathu, globuliny antytymocytowej (ATG) lub innych przeciwciał przeciwko limfocytom T w profilaktyce GVHD jest niedozwolone. Pacjenci mogą otrzymywać abatacept zatwierdzony przez FDA.
• Pacjenci mogli nie doświadczać niekontrolowanego i czynnego nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych trwających schorzeń medycznych ani niemedycznych, które mogą sprawić, że nie będą kwalifikować się do ASCT
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się. (Kobiety w okresie laktacji muszą zgodzić się na niekarmienie piersią podczas przyjmowania CC-486).
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie choroby zapalnej jelit (np. choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), celiakii (tj. wlewu), wcześniejszej resekcji żołądka lub usunięcia jelita grubego ani żadnych innych zaburzeń lub wad żołądkowo-jelitowych, które mogłyby zakłócać wchłanianie, dystrybucję , metabolizm lub wydalanie badanego leku i/lub predysponują pacjenta do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej
• Pacjenci mogą nie mieć nieprawidłowych parametrów krzepnięcia (PT > 15 sekund, PTT > 40 sekund i/lub INR > 1,5). Można rozważyć włączenie pacjentów z przewlekłą antykoagulacją po rozmowie z PI
• Pacjenci mogli nie wiedzieć lub nie podejrzewać nadwrażliwości na azacytydynę lub mannitol
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych znaczących problemów medycznych, chirurgicznych lub psychicznych, które uniemożliwiałyby odpowiedni udział pacjenta w badaniu
• U pacjentów nie mogą występować żadne schorzenia, w tym między innymi nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie lekarza prowadzącego narażają pacjentów na niedopuszczalne ryzyko.
• Pacjenci mogą nie mieć w wywiadzie idiopatycznej plamicy małopłytkowej, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS).