Orales Azacitidin (CC-486) ​​epigenetische Grundierung und Aufrechterhaltung für erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML).

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen an akuter myeloischer Leukämie (AML) mit mittlerem oder hohem Risiko (IR oder HR gemäß National Comprehensive Cancer [NCCN]-Kriterien) im ersten CR/CRi leiden, das mit 1 oder 2 Zyklen einer auf Cytarabin basierenden Induktionstherapie erreicht wird. Nach CR1 ist ein Null- bis ein Zyklus einer Cytarabin-basierten Konsolidierung zulässig. ODER Nucleophosmin 1(NPM 1) positive AML ((in Abwesenheit einer FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation)) bei Diagnose mit positiver NPM1-PCR (messbare Resterkrankung [MRD]) nach mindestens 1 Zyklus Cytarabin-basierter Konsolidierung Chemotherapie ODER sekundäre AML(s-AML) basierend auf vorherigem MDS oder CMML im ersten CR/CRi. ODER Therapiebedingte AML (t-AML) mit IR- oder HR-Kriterien
• Eine Vyxeos-Induktion (bis zu 2 Zyklen bis zum Erreichen von CR1) und 0-1 Zyklus der Vyxeos-Konsolidierung sind zulässig.
• Berechtigt zum Erhalt einer RIC- oder nicht-myeloablativen (NMA)-Transplantationsvorbereitungstherapie mit Post-Transplantations-Cyclophosphamid (PTCY)-basierter GVHD-Prophylaxe, nach Ermessen des Studienprüfers.
• Die Patienten müssen eine berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Gleichung) > 50 ml/min haben.
• Patienten müssen einen verwandten oder nicht verwandten Spender haben. Der Geschwisterspender muss eine 6/6-Übereinstimmung für menschliches Leukozytenantigen A (HLA-A) und HLA-B bei mittlerer oder höherer Auflösung und DRB1 bei hoher Auflösung unter Verwendung einer DNA-basierten Typisierung aufweisen. muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden; und die institutionellen Kriterien für eine Spende erfüllen. Bei einem nicht verwandten Spender muss eine 7/8- oder 8/8-Übereinstimmung bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 bei hoher Auflösung mittels DNA-basierter Typisierung vorliegen; muss bereit sein, mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBSCs) zu spenden; und medizinisch berechtigt sein, Stammzellen gemäß den Kriterien des National Marrow Donor Program (NMDP) zu spenden.
• Die Patienten müssen bereit sein, periphere Blutstammzellen als Transplantatquelle zu verwenden.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen (d. h. Serumbilirubinspiegel ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts [ULN], Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT), definiert als ≤ 2,5 × ULN). Höhere Bilirubinwerte sind bei Morbus Gilbert akzeptabel, wenn keine anderen nachweisbaren Ursachen für eine veränderte Leberfunktion vorliegen.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70 und/oder einen ECOG-Score von ≤2 haben.
• Die Patienten müssen sich von den Toxizitäten der letzten Induktions-/Konsolidierungschemotherapie erholt haben. Die Genesung wird durch das Fehlen anhaltender behandlungsbedingter UE vom Grad 2 oder höher definiert. Eine anhaltende Zytopenie, die die Kriterien für einen CRi erfüllt, und kontrollierte Infektionen unter antimikrobiellen Mitteln sind akzeptabel.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch unfruchtbar sein oder einer Abstinenz oder einer akzeptablen Empfängnisverhütung (intrauterine, injizierbare, transdermale oder kombinierte orale Kontrazeptiva) zustimmen während des Zeitraums, in dem sie die Studienmedikation erhalten, und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von CC-486 . Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Zeitpunkt des Screenings bis mindestens 3 Monate nach der letzten CC-486-Dosis chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode (definiert als Barrieremethoden in Verbindung mit Spermiziden) anwenden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studienabläufe zu verstehen, der Teilnahme am Studienprogramm zuzustimmen und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Aufnahme keine aktiven COVID-19-Infektionssymptome aufweisen. Diejenigen, die in der Vergangenheit positiv getestet wurden oder sich von einer Infektion erholt haben, müssen vor der Einschreibung mindestens zwei Wochen lang beschwerdefrei sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, spätestens 35 Tage nach Tag 1 der letzten Verabreichung des CC-486-Zyklus mit der Vorbereitung auf die Transplantation zu beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten leiden möglicherweise nicht an akuter Promyelozytenleukämie
• Patienten haben möglicherweise kein günstiges AML-Risiko gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Kernbindungsfaktor-Leukämien, CCAAT/Enhancer-bindendes Protein-Alpha (CEBPA)-Doppelmutante, AML mit gleichzeitigen Mutationen in Nucleophosmin 1 (NPM1) und FLT3). )
• Um die erste CR oder CRi zu erreichen, dürfen die Patienten nicht mehr als zwei Runden Chemotherapie erhalten haben
• Möglicherweise waren die Patienten in den 6 Monaten vor Studieneinschluss nicht mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) zur Behandlung der Leukämie oder einer früheren hämatologischen Malignität (z. B. myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder chronische myelomonozytische Leukämie (CMML)) in Kontakt gekommen.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes benötigen die Patienten derzeit möglicherweise keine andere gegen Leukämie gerichtete Therapie, wie z. B. eine gegen FLT3 oder Isocitratdehydrogenase (IDH) gerichtete Therapie.
• Patienten haben möglicherweise kein myeloproliferatives Neoplasma, das zu AML fortschreitet (mit Ausnahme von CMML).
• Bei verwandten und nicht verwandten Spendern weisen die Patienten vor der Transplantation möglicherweise keine hohen spenderspezifischen HLA-Antikörper auf, was eine Desensibilisierung oder andere Maßnahmen nach Ermessen des behandelnden Arztes rechtfertigen würde.
• Es kann sein, dass die Patienten bisher keinem kritischen, normalen Organ Strahlung im maximal tolerierbaren Ausmaß ausgesetzt haben.
• Patienten mit vorheriger Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer extramedullären Erkrankung werden ausgeschlossen.
• Möglicherweise haben die Patienten zuvor noch keine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) erhalten.
• Die Patienten haben möglicherweise keine klinisch signifikante Herzerkrankung ((New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV)); klinisch signifikante Arrhythmie, d. h. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder „Torsade de Pointes“. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse 4, instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt
• Nach der Korrektur der Elektrolyte (mindestens zwei verschiedene EKG-Messwerte und mindestens 15 Minuten zwischen den Messwerten) kann es sein, dass Patienten keine abnormalen QTcF-Werte (>480 ms) aufweisen. Patienten mit stimuliertem Rhythmus oder verlängertem QTcF können von diesem Ausschluss ausgenommen sein, wenn sie nach klinischer Beurteilung des behandelnden Arztes mit optionaler kardiologischer Beratung für eine Transplantation in Frage kommen.
• Patienten haben möglicherweise keine positiven Testergebnisse für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B (HBV) oder C (HCV). Personen mit in der Vergangenheit positiven HBV-Testergebnissen aufgrund einer früheren Exposition, die jedoch das Virus beseitigt haben oder gegen Hepatitis B geimpft sind, was durch ein negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg), eine negative HBV-Viruslast und einen positiven Antikörper gegen das HbsAg (anti -HBs) sind nicht ausgeschlossen. Probanden mit positiven Hepatitis-Testergebnissen und ausreichender Organfunktion gemäß Definition im Protokoll sind nicht ausgeschlossen.
• Bei den Patienten darf keine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion vorliegen (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung).
• Bei den Patienten darf innerhalb eines Jahres nach der Aufnahme kein aktives Malignom aufgetreten sein. Als aktive Malignität gelten solche Malignome, die eine Behandlung mit einer Krebstherapie erfordern oder zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Überlebensprognose von weniger als 2 Jahren haben. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss zählen das myelodysplastische Syndrom/CMML, behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, vollständig reseziertes Melanom im Stadium 0 oder 1, das mindestens 1 Jahr nach der Resektion zurückliegt, Zervixkarzinom in situ oder zervikale intraepitheliale Neoplasie, Brustkrebs unter Langzeithormontherapie (1 Jahr oder länger) und erfolgreich behandelter organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung, basierend auf den Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Werten und nicht auf einer aktiven Therapie.
• Patienten erhalten derzeit möglicherweise keine anderen Prüfpräparate zur Rückfallreduzierung.
• Patienten, die eine Nabelschnurbluttransplantation, eine Knochenmarktransplantation oder einen nicht übereinstimmenden nicht verwandten Spender (MMUD) mit einer HLA-Übereinstimmung von <9/10 anstreben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Eine Ex-vivo-T-Zell-Depletion oder die Verwendung von Campath, Antithymozytenglobulin (ATG) oder anderen Anti-T-Zell-Antikörpern zur GVHD-Prophylaxe sind nicht zulässig. Patienten dürfen Abatacept gemäß der FDA-Zulassung erhalten.
• Den Patienten ist möglicherweise kein unkontrollierter und aktiver Alkohol- oder Substanzmissbrauch bekannt
• Bei Patienten darf kein aktueller medizinischer oder nichtmedizinischer Zustand vorliegen, der dazu führen könnte, dass der Patient nicht für eine ASCT in Frage kommt
• Schwangere oder stillende Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen. (Stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von CC-486 nicht zu stillen).
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (d. h. Sprue), einer vorherigen Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder einer anderen gastrointestinalen Störung oder einem anderen Defekt haben, die die Absorption und Verteilung beeinträchtigen würden , Metabolismus oder Ausscheidung des Studienmedikaments und/oder prädisponieren das Subjekt für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität
• Patienten dürfen keine abnormalen Gerinnungsparameter aufweisen (PT >15 Sekunden, PTT >40 Sekunden und/oder INR >1,5). Patienten mit chronischer Antikoagulation können nach Rücksprache mit dem PI für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Bei den Patienten ist möglicherweise keine Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol bekannt oder vermutet
• Die Patienten dürfen keine schwerwiegenden medizinischen, chirurgischen oder psychischen Probleme haben, die eine angemessene Teilnahme des Patienten an der Studie verhindern würden
• Bei den Patienten dürfen keine Beschwerden vorliegen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Laboranomalien, die die Patienten nach Einschätzung des behandelnden Arztes einem inakzeptablen Risiko aussetzen
• Bei den Patienten darf in der Vorgeschichte keine idiopathische thrombozytopenische Purpura, disseminierte intravaskuläre Koagulation, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) vorliegen.