Azacitidina orale (CC-486) ​​Priming epigenetico e mantenimento per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere leucemia mieloide acuta (LMA) a rischio intermedio o alto (IR o HR secondo i criteri National Comprehensive Cancer [NCCN]) nella prima CR/CRi ottenuta con 1 o 2 cicli di terapia di induzione a base di citarabina. Dopo CR1 sarà consentito un ciclo di consolidamento a base di citarabina da zero a 1. OPPURE AML positiva per nucleofosmina 1 (NPM 1) ((in assenza di mutazione FMS simile alla tirosina chinasi 3 (FLT3))) alla diagnosi con PCR NPM1 positiva (malattia residua misurabile [MRD]) dopo almeno 1 ciclo di consolidamento a base di citarabina chemioterapia OPPURE AML secondaria (s-AML) basata su precedenti MDS o CMML nella prima CR/CRi. OPPURE LMA correlata alla terapia (t-AML) con criteri IR o HR
• Saranno consentiti l'induzione di Vyxeos (fino a 2 cicli per raggiungere CR1) e 0-1 ciclo di consolidamento di vyxeos.
• Idoneo a ricevere un regime di preparazione al trapianto RIC o non mieloablativo (NMA) con profilassi GVHD post-trapianto basata su ciclofosfamide (PTCY), a discrezione dello sperimentatore dello studio.
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina calcolata (equazione di Cockcroft-Gault) > 50 ml/min.
• I pazienti devono avere un donatore imparentato o non imparentato. Il donatore fratello deve avere una corrispondenza 6/6 per l'antigene leucocitario umano A (HLA-A) e HLA-B a risoluzione intermedia o superiore e DRB1 ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA; deve essere disposto a donare cellule staminali del sangue periferico; e soddisfare i criteri istituzionali per la donazione. Il donatore non correlato deve avere una corrispondenza 7/8 o 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1 ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA; deve essere disposto a donare cellule mononucleate del sangue periferico (PBSC); ed essere idoneo dal punto di vista medico a donare cellule staminali secondo i criteri del National Marrow Donor Program (NMDP).
• I pazienti devono essere disposti ad avere cellule staminali del sangue periferico come fonte di trapianto.
• I pazienti devono avere una funzionalità epatica adeguata (vale a dire, livello di bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN], aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT), definiti come ≤ 2,5 × ULN). Livelli più elevati di bilirubina sono accettabili nel contesto della malattia di Gilbert senza altre eziologie dimostrabili per la funzionalità epatica alterata.
• I pazienti devono avere un punteggio di prestazione Karnofsky (KPS) ≥70 e/o un punteggio ECOG ≤2.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della chemioterapia di induzione/consolidamento più recente. Il recupero è definito dall’assenza di eventi avversi persistenti correlati al trattamento di grado 2 o superiore. È accettabile una citopenia persistente che soddisfi i criteri per una CRi e infezioni controllate con antimicrobici.
• Le donne in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di praticare l'astinenza o utilizzare contraccettivi accettabili (contraccettivi intrauterini, iniettabili, transdermici o orali combinati) durante il periodo in cui ricevono il farmaco in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di CC-486 . I maschi sessualmente attivi con donne in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodi di barriera insieme a spermicidi) dal momento dello screening fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di CC-486.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio, accettare di partecipare al programma di studio e fornire volontariamente il consenso informato scritto
• I pazienti non devono presentare sintomi di infezione attiva da COVID-19 al momento dell’arruolamento. Coloro che sono risultati positivi in ​​passato o si sono ripresi dopo l'infezione devono essere privi di sintomi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono essere in grado di iniziare i regimi di preparazione al trapianto entro e non oltre 35 giorni dal giorno 1 dell'ultimo ciclo di somministrazione di CC-486.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non avere la leucemia promielocitica acuta
• I pazienti potrebbero non presentare una leucemia mieloide acuta a rischio favorevole secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((leucemie con fattori leganti core, CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (CEBPA) doppio mutante, leucemia mieloide acuta con mutazioni concomitanti in Nucleofosmina 1 (NPM1) e FLT3) )
• I pazienti non devono aver ricevuto più di due cicli di chemioterapia per ottenere la prima CR o CRi
• I pazienti potrebbero non essere stati esposti all'agente ipometilante (HMA) per il trattamento della leucemia o di precedenti tumori maligni ematologici ((ad esempio, sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML)) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• I pazienti potrebbero non essere, secondo la valutazione dello sperimentatore, attualmente bisognosi di altre terapie mirate alla leucemia come la terapia diretta con FLT3 o l'isocitrato deidrogenasi (IDH).
• I pazienti potrebbero non avere una neoplasia mieloproliferativa che progredisce verso la leucemia mieloide acuta (ad eccezione della LMC)
• Con donatori imparentati e non imparentati, i pazienti potrebbero non avere anticorpi HLA specifici del donatore pre-trapianto elevati che giustifichino la necessità di desensibilizzazione o altre manovre a discrezione del medico curante.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza radiazioni fino ai limiti massimi tollerabili su alcun organo normale critico.
• Saranno esclusi i pazienti con precedente coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia extramidollare.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT).
• I pazienti potrebbero non avere una malattia cardiaca clinicamente significativa ((Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA))); aritmia clinicamente significativa, ad esempio tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o "torsione di punta". Malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti, inclusa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA 4, angina instabile e infarto del miocardio
• I pazienti potrebbero non avere un QTcF anomalo (>480 msec) dopo la correzione degli elettroliti (almeno due diverse letture ECG e almeno 15 minuti tra le letture). I soggetti con ritmo stimolato o QTcF prolungato possono essere esentati da questa esclusione se considerati idonei al trapianto in base al giudizio clinico del medico curante con consultazione cardiologica opzionale.
• I pazienti potrebbero non avere risultati positivi ai test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per l'epatite B (HBV) o C (HCV). Soggetti con precedenti risultati positivi al test dell'HBV a causa di una precedente esposizione ma che hanno eliminato il virus o sono vaccinati contro l'epatite B, come evidenziato da antigene di superficie dell'epatite B negativo (HbsAg), carica virale dell'HBV negativa e anticorpi positivi per l'HbsAg (anticorpo anti-HBV). -HBs) non sono esclusi. Non sono esclusi i soggetti che risultano positivi al test dell'epatite con adeguata funzionalità d'organo come definito nel protocollo.
• I pazienti potrebbero non avere un'infezione sistemica fungina, batterica o virale incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altri trattamenti)
• I pazienti potrebbero non aver avuto un tumore maligno attivo entro 1 anno dall'ingresso nello studio. Per tumore maligno attivo si intendono quei tumori maligni che richiedono un trattamento con terapia antitumorale o con una prognosi di sopravvivenza inferiore a 2 anni al momento dell'inclusione. Eccezioni a questa esclusione includono la sindrome mielodisplastica/CMML, il cancro della pelle non melanoma trattato, il melanoma di stadio 0 o 1 completamente resecato a non meno di 1 anno dalla resezione, il carcinoma cervicale in situ o la neoplasia intraepiteliale cervicale, i tumori della mammella in terapia ormonale a lungo termine (1 anno o più) e trattato con successo il cancro della prostata confinato all'organo senza evidenza di progressione della malattia sulla base dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) e senza terapia attiva.
• I pazienti potrebbero non ricevere attualmente altri agenti sperimentali per la riduzione delle ricadute.
• I pazienti che richiedono trapianti di sangue del cordone ombelicale o trapianto di midollo osseo o donatori non familiari non corrispondenti (MMUD) con corrispondenza HLA <9/10 non sono idonei.
• Non sono consentiti la deplezione delle cellule T ex vivo o l'uso di campath, globulina antitimocitaria (ATG) o altri anticorpi anti-cellule T come profilassi GVHD. I pazienti possono ricevere abatacept come approvato dalla FDA.
• I pazienti potrebbero non aver conosciuto un abuso attivo e incontrollato di alcol o sostanze
• I pazienti potrebbero non avere alcuna condizione medica e non medica in corso che possa renderli non idonei all'ASCT
• Non sono ammesse le donne incinte o che allattano. (Le donne che allattano devono accettare di non allattare al seno durante l'assunzione di CC-486).
• I pazienti potrebbero non avere un'anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (ad es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione , metabolismo o escrezione del farmaco in studio e/o predisporre il soggetto ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale
• I pazienti potrebbero non avere parametri di coagulazione anomali (PT >15 secondi, PTT >40 secondi e/o INR >1,5). I pazienti con anticoagulanti cronici possono essere presi in considerazione per l'inclusione dopo aver discusso con il PI
• I pazienti potrebbero non avere un'ipersensibilità nota o sospetta all'azacitidina o al mannitolo
• I pazienti potrebbero non avere alcun problema medico, chirurgico o di salute mentale significativo che possa impedire un'adeguata partecipazione del paziente allo studio
• I pazienti potrebbero non avere alcuna condizione inclusa, ma non limitata a, anomalie di laboratorio che mettono i pazienti a rischio inaccettabile secondo la valutazione del medico curante
• I pazienti potrebbero non avere un'anamnesi di porpora trombocitopenica idiopatica, coagulazione intravascolare disseminata, porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (SEU)