Orale azacitidine (CC-486) ​​Epigenetische priming en onderhoud voor volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten acute myeloïde leukemie (AML) hebben met een gemiddeld of hoog risico (IR of HR volgens de National Comprehensive Cancer [NCCN] criteria) bij de eerste CR/CRi die wordt bereikt met 1 of 2 cycli op cytarabine gebaseerde inductietherapie. Na CR1 is een nul-tot-één-cyclus van op cytarabine gebaseerde consolidatie toegestaan. OF Nucleophosmin 1 (NPM 1) positieve AML ((bij afwezigheid van FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3) mutatie)) bij diagnose met positieve NPM1 PCR (meetbare residuele ziekte [MRD]) na ten minste 1 cyclus van op cytarabine gebaseerde consolidatie chemotherapie OF Secundaire AML(s-AML) op basis van eerdere MDS of CMML in eerste CR/CRi. OF Therapiegerelateerde AML (t-AML) met IR- of HR-criteria
• Vyxeos-inductie (tot 2 cycli om CR1 te bereiken) en 0-1 cyclus van vyxeos-consolidatie zijn toegestaan.
• Komt in aanmerking voor een voorbereidend regime voor RIC- of niet-myeloablatieve (NMA) transplantaties met op post-transplantatie cyclofosfamide (PTCY) gebaseerde GVHD-profylaxe, naar goeddunken van de onderzoeker.
• Patiënten moeten een berekende creatinineklaring (vergelijking van Cockcroft-Gault) > 50 ml/min hebben.
• Patiënten moeten een verwante of niet-verwante donor hebben. De donor van een broer of zus moet een 6/6 match zijn voor menselijk leukocytenantigeen A (HLA-A) en HLA-B met gemiddelde of hogere resolutie, en DRB1 met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering; moet bereid zijn perifere bloedstamcellen te doneren; en voldoen aan institutionele criteria voor donatie. Niet-verwante donor moet een 7/8 of 8/8 match zijn op HLA-A, -B, -C en -DRB1 met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering; moet bereid zijn mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBSC's) te doneren; en medisch in aanmerking komen om stamcellen te doneren volgens de criteria van het National Marrow Donor Program (NMDP).
• Patiënten moeten bereid zijn perifere bloedstamcellen als transplantaatbron te hebben.
• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben (d.w.z. serumbilirubinespiegel ≤1,5 ​​keer de bovengrens van de normaalwaarde [ULN], aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT), gedefinieerd als ≤2,5 x ULN). Hogere niveaus van bilirubine zijn acceptabel in het kader van de ziekte van Gilbert, zonder andere aantoonbare etiologieën voor een veranderde leverfunctie.
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiescore (KPS) ≥70 en/of ECOG-score van ≤2 hebben.
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxiciteiten van de meest recente inductie-/consolidatiechemotherapie. Herstel wordt gedefinieerd door de afwezigheid van aanhoudende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 2 of hoger. Aanhoudende cytopenie die voldoet aan de criteria voor een CRi en gecontroleerde infecties met antimicrobiële middelen zijn aanvaardbaar.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn of ermee instemmen onthouding toe te passen of aanvaardbare anticonceptie te gebruiken (intra-uteriene, injecteerbare, transdermale of orale combinatie-anticonceptiemiddelen) tijdens de periode dat zij de onderzoeksmedicatie krijgen en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis CC-486. . Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (gedefinieerd als barrièremethoden in combinatie met zaaddodende middelen) vanaf het moment van screening tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis CC-486.
• Patiënten moeten in staat zijn de onderzoeksprocedures te begrijpen, ermee in te stemmen deel te nemen aan het onderzoeksprogramma en vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Patiënten mogen op het moment van inschrijving geen actieve symptomen van een COVID-19-infectie hebben. Degenen die in het verleden positief testten of herstelden na infectie, moeten vóór inschrijving ten minste 2 weken symptoomvrij zijn.
• Patiënten moeten uiterlijk 35 dagen na dag 1 van de meest recente toediening van de CC-486-cyclus kunnen beginnen met voorbereidende behandelingen voor transplantaties.

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen acute promyelocytische leukemie hebben
• Patiënten hebben mogelijk geen gunstig risico op AML volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((Core binding factor leukemieën, CCAAT/enhancer-bindende proteïne-alfa (CEBPA) dubbele mutant, AML met gelijktijdige mutaties in Nucleophosmin 1 (NPM1) en FLT3) )
• Patiënten mogen niet meer dan twee chemotherapieronden hebben gekregen om de eerste CR of CRi te bereiken
• Patiënten zijn mogelijk niet blootgesteld aan een hypomethyleringsmiddel (HMA) om de leukemie of een eerdere hematologische maligniteit (d.w.z. myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytische leukemie (CMML)) te behandelen in de zes maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Volgens de beoordeling van de onderzoeker hebben patiënten momenteel mogelijk geen behoefte aan een andere leukemiegerichte therapie, zoals FLT3- of isocitraatdehydrogenase (IDH)-gerichte therapie.
• Het is mogelijk dat patiënten geen myeloproliferatief neoplasma hebben dat zich ontwikkelt tot AML (behalve CMML)
• Bij verwante en niet-verwante donoren is het mogelijk dat patiënten vóór de transplantatie geen hoge donorspecifieke HLA-antilichamen hebben die de noodzaak van desensibilisatie of andere manoeuvres rechtvaardigen, naar goeddunken van de behandelende arts.
• Het is mogelijk dat patiënten niet eerder straling van enig kritisch normaal orgaan hebben ontvangen tot de maximaal toelaatbare grenzen.
• Patiënten met eerdere betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een extramedullaire ziekte worden uitgesloten.
• Het is mogelijk dat patiënten niet eerder een allogene hematopoietische celtransplantatie (HCT) hebben ondergaan.
• Het is mogelijk dat patiënten geen klinisch significante hartziekte hebben ((New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV)); klinisch significante aritmie, dat wil zeggen ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of "Torsade de Pointes." Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder NYHA klasse 4 congestief hartfalen (CHF), instabiele angina en myocardinfarct
• Het is mogelijk dat patiënten geen abnormale QTcF (>480 msec) hebben nadat de elektrolyten zijn gecorrigeerd (ten minste twee verschillende ECG-waarden en ten minste 15 minuten tussen de metingen). Patiënten met een gestimuleerd ritme of een verlengde QTcF kunnen van deze uitsluiting worden vrijgesteld als zij volgens het klinische oordeel van de behandelend arts in aanmerking komen voor transplantatie met optioneel cardiologisch consult.
• Patiënten hebben mogelijk geen positieve testresultaten voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B (HBV) of C (HCV). Proefpersonen met positieve HBV-testresultaten als gevolg van eerdere blootstelling, maar die het virus hebben geklaard of zijn gevaccineerd tegen hepatitis B, zoals blijkt uit een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), een negatieve HBV-virale lading en een positieve antistof tegen het HbsAg (antilichaam). -HB's) zijn niet uitgesloten. Proefpersonen met positieve hepatitistestresultaten en een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol zijn niet uitgesloten.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie hebben (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
• Patiënten mogen binnen 1 jaar na opname geen actieve maligniteit hebben gehad. Actieve maligniteit wordt gedefinieerd als die maligniteiten die behandeling met antikankertherapie vereisen of met een overlevingsprognose van minder dan 2 jaar op het moment van inclusie. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer myelodysplastisch syndroom/CMML, behandelde niet-melanome huidkanker, volledig gereseceerd stadium 0 of 1 melanoom niet minder dan 1 jaar na resectie, cervicaal carcinoom in situ of cervicale intra-epitheliale neoplasie, borstkanker onder langdurige hormonale therapie (1 jaar of langer), en met succes orgaanbeperkte prostaatkanker behandeld zonder bewijs van progressieve ziekte op basis van prostaatspecifieke antigeen (PSA) niveaus en niet op basis van actieve therapie.
• Het is mogelijk dat patiënten momenteel geen andere onderzoeksmiddelen krijgen om terugval te verminderen.
• Patiënten die een navelstrengbloedtransplantatie, een beenmergtransplantatie of een niet-overeenkomende niet-gerelateerde donor (MMUD) met <9/10 HLA-match zoeken, komen niet in aanmerking.
• Ex-vivo T-celdepletie of gebruik van campath, antithymocytglobuline (ATG) of andere anti-T-celantilichamen als GVHD-profylaxe zijn niet toegestaan. Patiënten mogen abatacept ontvangen zoals goedgekeurd door de FDA.
• Het is mogelijk dat patiënten geen ongecontroleerd en actief alcohol- of middelenmisbruik hebben gekend
• Patiënten mogen geen aanhoudende medische of niet-medische aandoening hebben waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor ASCT
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking. (Zogende vrouwtjes moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven terwijl ze CC-486 gebruiken).
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van inflammatoire darmziekten (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm, of enige andere gastro-intestinale stoornis of defect die de absorptie, distributie zou kunnen verstoren. metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel en/of de proefpersoon vatbaar maken voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit
• Het is mogelijk dat patiënten geen abnormale stollingsparameters hebben (PT >15 seconden, PTT>40 seconden en/of INR >1,5). Patiënten met chronische antistolling kunnen na overleg met de PI in aanmerking komen voor opname
• Het is mogelijk dat patiënten geen overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol kennen of vermoeden
• Het is mogelijk dat patiënten geen significant medisch, chirurgisch of geestelijk gezondheidsprobleem hebben dat een passende deelname van de patiënt aan het onderzoek in de weg zou staan
• Het is mogelijk dat patiënten geen aandoeningen hebben, inclusief, maar niet beperkt tot, laboratoriumafwijkingen waardoor patiënten een onaanvaardbaar risico lopen, volgens evaluatie van de behandelende arts.
• Patiënten hebben mogelijk geen voorgeschiedenis van idiopathische trombocytopenische purpura, gedissemineerde intravasculaire stolling, trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)