Preparación y mantenimiento epigenético de azacitidina oral (CC-486) ​​para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (AML)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda (LMA) de riesgo intermedio o alto (IR o HR según los criterios nacionales integrales del cáncer [NCCN]) en la primera RC/CRi lograda con 1 o 2 ciclos de terapia de inducción basada en citarabina. Se permitirá de cero a 1 ciclo de consolidación basada en citarabina después de CR1. O AML positiva para nucleofosmina 1 (NPM 1) ((en ausencia de FMS como mutación de tirosina quinasa 3 (FLT3))) en el momento del diagnóstico con PCR de NPM1 positiva (enfermedad residual medible [ERM]) después de al menos 1 ciclo de consolidación basada en citarabina quimioterapia O AML secundaria (s-AML) basada en MDS o CMML previa en la primera CR/CRi. O LMA relacionada con el tratamiento (t-AML) con criterios de IR o HR
• Se permitirá la inducción de Vyxeos (hasta 2 ciclos para alcanzar CR1) y 0-1 ciclo de consolidación de vyxeos.
• Elegible para recibir RIC o régimen preparativo de trasplante no mieloablativo (NMA) con profilaxis de EICH postrasplante basada en ciclofosfamida (PTCY), a discreción del investigador del estudio.
• Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina calculado (ecuación de Cockcroft-Gault) > 50 ml/min.
• Los pacientes deben tener un donante emparentado o no emparentado. El hermano donante debe ser compatible 6/6 para el antígeno leucocitario humano A (HLA-A) y HLA-B en resolución intermedia o superior, y DRB1 en alta resolución mediante tipificación basada en ADN; debe estar dispuesto a donar células madre de sangre periférica; y cumplir con los criterios institucionales para la donación. El donante no emparentado debe ser compatible 7/8 u 8/8 en HLA-A, -B, -C y -DRB1 en alta resolución mediante tipificación basada en ADN; debe estar dispuesto a donar células mononucleares de sangre periférica (PBSC); y ser médicamente elegible para donar células madre de acuerdo con los criterios del Programa Nacional de Donantes de Médula (NMDP).
• Los pacientes deben estar dispuestos a recibir células madre de sangre periférica como fuente de injerto.
• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada (es decir, nivel de bilirrubina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior normal [LSN], aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT), definida como ≤2,5 × LSN). Los niveles más altos de bilirrubina son aceptables en el contexto de la enfermedad de Gilbert sin otras etiologías demostrables para la función hepática alterada.
• Los pacientes deben tener una puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥70 y/o una puntuación ECOG ≤2.
• Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la quimioterapia de inducción/consolidación más reciente. La recuperación se define por la ausencia de EA persistentes relacionados con el tratamiento de grado 2 o superior. Es aceptable la citopenia persistente que cumple los criterios de IRC e infecciones controladas con antimicrobianos.
• Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar practicar la abstinencia o utilizar un método anticonceptivo aceptable (intrauterino, inyectable, transdérmico o anticonceptivo oral combinado) durante el período mientras reciben la medicación del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de CC-486. . Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera junto con espermicidas) desde el momento de la evaluación hasta al menos 3 meses después de la última dosis de CC-486.
• Los pacientes deben poder comprender los procedimientos del estudio, aceptar participar en el programa del estudio y proporcionar voluntariamente su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes no deben tener síntomas activos de infección por COVID-19 al momento de la inscripción. Aquellos que dieron positivo en el pasado o se recuperaron después de la infección deben estar libres de síntomas durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.
• Los pacientes deben poder comenzar los regímenes de preparación para trasplantes a más tardar 35 días desde el día 1 de la administración del ciclo CC-486 más reciente.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no tengan leucemia promielocítica aguda
• Es posible que los pacientes no tengan LMA de riesgo favorable según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) ((leucemias con factor de unión central, doble mutante CCAAT/proteína alfa de unión potenciadora (CEBPA), LMA con mutaciones concomitantes en Nucleofosmina 1 (NPM1) y FLT3) )
• Los pacientes no deben haber recibido más de dos rondas de quimioterapia para lograr la primera RC o CRi
• Es posible que los pacientes no hayan estado expuestos al agente hipometilante (HMA) para tratar la leucemia o una neoplasia maligna hematológica previa ((es decir, síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML)) en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Según la evaluación del investigador, es posible que los pacientes no necesiten actualmente otra terapia dirigida contra la leucemia, como la terapia dirigida por FLT3 o isocitrato deshidrogenasa (IDH).
• Es posible que los pacientes no tengan una neoplasia mieloproliferativa que progrese a AML (excepto CMML)
• Con donantes emparentados y no emparentados, es posible que los pacientes no tengan niveles elevados de anticuerpos HLA específicos del donante antes del trasplante que justifiquen la necesidad de desensibilización u otras maniobras a criterio del médico tratante.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente radiación hasta los límites máximos tolerables en ningún órgano normal crítico.
• Se excluirán los pacientes con afectación previa del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad extramedular.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico.
• Es posible que los pacientes no tengan una enfermedad cardíaca clínicamente significativa ((New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV)); Arritmia clínicamente significativa, es decir, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o "Torsade de Pointes". Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, incluida insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clase 4 de la NYHA, angina inestable e infarto de miocardio.
• Es posible que los pacientes no tengan un QTcF anormal (>480 ms) después de que se hayan corregido los electrolitos (al menos dos lecturas de ECG diferentes y al menos 15 minutos entre lecturas). Los sujetos con ritmo estimulado o QTcF prolongado pueden estar exentos de esta exclusión si se consideran elegibles para un trasplante según el criterio clínico del médico tratante con consulta de cardiología opcional.
• Es posible que los pacientes no tengan resultados positivos en las pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de la hepatitis B (VHB) o C (VHC). Sujetos con resultados positivos en la prueba del VHB debido a una exposición previa pero que han eliminado el virus o están vacunados contra la hepatitis B, como lo demuestra un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo (HbsAg), una carga viral del VHB negativa y anticuerpos positivos contra el HbsAg (anticuerpos anti-Hbs). -HB) no están excluidos. No se excluyen los sujetos que tengan resultados positivos en la prueba de hepatitis con una función orgánica adecuada como se define en el protocolo.
• Es posible que los pacientes no tengan una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos, la terapia antiviral y/u otro tratamiento adecuados)
• Es posible que los pacientes no hayan tenido una neoplasia maligna activa dentro del año posterior al ingreso. Las neoplasias malignas activas se definen como aquellas neoplasias malignas que requieren tratamiento con terapia anticancerígena o con un pronóstico de supervivencia inferior a 2 años en el momento de la inclusión. Las excepciones a esta exclusión incluyen síndrome mielodisplásico/CMML, cáncer de piel no melanoma tratado, melanoma en etapa 0 o 1 completamente resecado al menos 1 año después de la resección, carcinoma cervical in situ o neoplasia intraepitelial cervical, cánceres de mama en terapia hormonal a largo plazo (1 año o más), y cáncer de próstata confinado a órganos tratado con éxito sin evidencia de enfermedad progresiva según los niveles del antígeno prostático específico (PSA) y no con terapia activa.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo actualmente ningún otro agente en investigación para reducir las recaídas.
• Los pacientes que buscan trasplantes de sangre de cordón umbilical, injertos de médula ósea o donantes no emparentados no compatibles (MMUD) con compatibilidad HLA <9/10 no son elegibles.
• No se permite el agotamiento de células T ex vivo o el uso de campath, globulina antitimocítica (ATG) u otros anticuerpos anti-células T como profilaxis de la EICH. Los pacientes pueden recibir abatacept según lo aprobado por la FDA.
• Es posible que los pacientes no hayan conocido un abuso activo y descontrolado de alcohol o sustancias.
• Los pacientes no pueden tener ninguna condición médica o no médica continua que pueda hacer que el paciente no sea elegible para ASCT.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles. (Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman CC-486).
• Es posible que los pacientes no tengan antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, esprúe), gastrectomía o extirpación de la parte superior del intestino previa, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pueda interferir con la absorción, distribución. , metabolismo o excreción del fármaco del estudio y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal
• Es posible que los pacientes no tengan parámetros de coagulación anormales (PT >15 segundos, PTT>40 segundos y/o INR >1,5). Se puede considerar la inclusión de pacientes con anticoagulación crónica después de discutirlo con el IP
• Es posible que los pacientes no hayan conocido o sospechado hipersensibilidad a la azacitidina o al manitol.
• Es posible que los pacientes no tengan ningún problema médico, quirúrgico o de salud mental importante que impida la participación adecuada del paciente en el estudio.
• Es posible que los pacientes no tengan ninguna afección que incluya, entre otras, anomalías de laboratorio que pongan a los pacientes en riesgo inaceptable según la evaluación del médico tratante.
• Es posible que los pacientes no tengan antecedentes de púrpura trombocitopénica idiopática, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH).