Orális azacitidin (CC-486) ​​Epigenetikai alapozás és karbantartás felnőtt akut mieloid leukémiás (AML) betegek számára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek közepes vagy magas kockázatú akut mieloid leukémiával (AML) kell rendelkezniük (IR vagy HR a nemzeti átfogó rák [NCCN] kritériumai szerint) az első CR/CRi-ben, amelyet 1 vagy 2 ciklus citarabin alapú indukciós terápiával értek el. A CR1 után a citarabin alapú konszolidáció nullától 1-ig terjedő ciklusa engedélyezett. VAGY Nucleophosmin 1 (NPM 1) pozitív AML ((FMS hiányában, mint a tirozin kináz 3 (FLT3) mutáció)) pozitív NPM1 PCR-rel (mérhető reziduális betegség [MRD]) diagnosztizálásakor, legalább 1 citarabin alapú konszolidációs ciklus után kemoterápia VAGY másodlagos AML(s-AML) korábbi MDS vagy CMML alapján az első CR/CRi-ben. VAGY Terápiával kapcsolatos AML (t-AML) IR vagy HR kritériumokkal
• A Vyxeos indukció (legfeljebb 2 ciklus a CR1 eléréséhez) és 0-1 vyxeos konszolidációs ciklus megengedett.
• Jogosult RIC vagy nem myeloablatív (NMA) transzplantációs preparatív kezelésre, transzplantáció utáni ciklofoszfamid (PTCY) alapú GVHD profilaxisra, a vizsgálatot végző személy döntése alapján.
• A betegek számított kreatinin-clearance-ének (Cockcroft-Gault egyenlet) > 50 ml/percnek kell lennie.
• A betegeknek rokon vagy nem rokon donorral kell rendelkezniük. A testvérdonornak 6/6-ban egyeznie kell a humán leukocita antigén A-val (HLA-A) és a HLA-B-vel közepes vagy nagyobb felbontásban, valamint a DRB1-nek nagy felbontásban DNS-alapú tipizálással; hajlandónak kell lennie perifériás vérből származó őssejtek adományozására; és megfelelnek az adományozás intézményi kritériumainak. A független donornak 7/8-nak vagy 8/8-nak kell egyeznie a HLA-A, -B, -C és -DRB1 értékeknél nagy felbontásban, DNS-alapú tipizálással; hajlandónak kell lennie perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBSC) adományozására; és orvosilag alkalmasnak kell lenniük őssejt-adományozásra a National Marrow Donor Program (NMDP) kritériumai szerint.
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy a perifériás vér őssejtjei legyenek graftforrásként.
• A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük (azaz a szérum bilirubinszintnek a normál felső határának [ULN] ≤1,5-szöröse, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤2,5 × ULN-nek felel meg). Magasabb bilirubinszint elfogadható Gilbert-kór hátterében, és nincs más igazolható etiológiája a megváltozott májműködésnek.
• A betegek Karnofsky-teljesítmény-pontszáma (KPS) ≥70 és/vagy ≤2 ECOG-pontszám kell legyen.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a legutóbbi indukciós/konszolidációs kemoterápia toxicitásaiból. A felépülést a kezeléssel összefüggő, 2-es vagy magasabb fokozatú tartós AE hiánya határozza meg. A CRi kritériumainak megfelelő perzisztens citopénia és az antimikrobiális szerekkel ellenőrzött fertőzések elfogadhatók.
• A fogamzóképes nőknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell állniuk abba, hogy absztinenciát gyakoroljanak, vagy elfogadható fogamzásgátlást (intrauterin, injekciós, transzdermális vagy kombinált orális fogamzásgátló) alkalmazzanak a vizsgálati gyógyszeres kezelés alatt és legalább 6 hónapig a CC-486 utolsó adagját követően. . A fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (a spermicidekkel együtt definiált barrier módszert) a szűréstől a CC-486 utolsó adagját követő legalább 3 hónapig.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálati eljárásokat, beleegyezzenek a vizsgálati programban való részvételbe, és önkéntesen írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
• A betegeknél nem lehetnek aktív COVID-19 fertőzés tünetei a beiratkozás időpontjában. Azoknak, akiknek a tesztje a múltban pozitív volt, vagy a fertőzés után felépültek, legalább 2 hétig tünetmentesnek kell lenniük a beiratkozás előtt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a transzplantációs előkészítő kezelések megkezdésére a legutóbbi CC-486 ciklus 1. napjától számított 35 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Előfordulhat, hogy a betegek nem szenvednek akut promielocitás leukémiában
• A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei szerint a betegeknél nem biztos, hogy kedvező az AML kockázata ((Core kötőfaktor leukémiák, CCAAT/enhancer-binding protein-alfa (CEBPA) kettős mutáns, AML nukleofoszmin 1 (NPM1) és FLT3 egyidejű mutációival)) )
• A betegek legfeljebb két kemoterápiás körben részesülhetnek az első CR vagy CRi eléréséhez
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak hipometiláló szert (HMA) a leukémia vagy a korábbi hematológiai rosszindulatú daganatok (azaz mielodiszpláziás szindróma (MDS), krónikus myelomonocytás leukémia (CMML)) kezelésére a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapban.
• Előfordulhat, hogy a vizsgáló értékelése szerint a betegeknek jelenleg nincs szükségük más, leukémia által irányított terápiára, például FLT3- vagy izocitrát-dehidrogenáz (IDH)-irányított terápiára.
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs mieloproliferatív daganata, amely AML-be fejlődik (kivéve a CMML-t)
• A rokon és nem rokon donorok esetében előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek magas transzplantációs donor-specifikus HLA-antitesttel, ami indokolja a deszenzitizálást vagy a kezelőorvos mérlegelése szerinti egyéb manővereket.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban egyetlen kritikus, normális szervre sem kaptak maximálisan elviselhető sugárzást.
• Azok a betegek, akik korábban érintettek a központi idegrendszerben (CNS), vagy extramedulláris betegségben szenvedtek, kizárásra kerülnek.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban nem részesültek allogén hematopoietikus sejttranszplantációban (HCT).
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs klinikailag jelentős szívbetegségük ((New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztály)); klinikailag jelentős aritmia, azaz kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy "Torsade de Pointes". Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve a NYHA 4. osztályú pangásos szívelégtelenséget (CHF), instabil anginát és szívinfarktust
• Előfordulhat, hogy a betegeknél nincs kóros QTcF (>480 msec) az elektrolitok korrekciója után (legalább két különböző EKG-leolvasás és legalább 15 perc a leolvasások között). Az ingerelt ritmusú vagy megnyúlt QTcF-vel rendelkező alanyok mentesülhetnek e kizárás alól, ha a kezelőorvos klinikai megítélése alapján, opcionális kardiológiai konzultáció mellett alkalmasak a transzplantációra.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak pozitív eredményt a humán immunhiány vírusra (HIV), illetve a hepatitis B-re (HBV) vagy C-re (HCV). Azok az alanyok, akiknél korábbi expozíció miatt pozitív HBV-teszt eredménye volt, de akiknek sikerült megszabadulniuk a vírustól, vagy beoltották a hepatitis B ellen, amit negatív hepatitis B felületi antigén (HbsAg), negatív HBV vírusterhelés és a HbsAg elleni pozitív antitest bizonyít. -HBs) nincsenek kizárva. Nem zárják ki azokat az alanyokat, akiknek pozitív hepatitis teszteredményük van, megfelelő szervfunkcióval a protokollban meghatározottak szerint.
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzése (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére nem javulnak)
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nem volt aktív rosszindulatú daganata a belépéstől számított 1 éven belül. Aktív rosszindulatú daganatnak minősülnek azok a rosszindulatú daganatok, amelyek rákellenes kezelést igényelnek, vagy amelyek túlélési prognózisa a felvétel időpontjában kevesebb, mint 2 év. Ez alól kivételt képeznek a mielodiszpláziás szindróma/CMML, kezelt nem melanómás bőrrák, teljesen reszekált 0. vagy 1. stádiumú melanoma legalább 1 évvel a reszekció után, in situ méhnyakrák vagy méhnyak intraepiteliális neoplázia, mellrákok hosszú távú hormonterápiával (1 éves vagy annál régebbi), és sikeresen kezelték a szerv által bezárt prosztatarákot, progresszív betegség jele nélkül, a prosztata specifikus antigén (PSA) szintje és nem aktív terápia alapján.
• Előfordulhat, hogy a betegek jelenleg nem kapnak más vizsgálati szert a visszaesés csökkentésére.
• Azok a betegek, akik köldökzsinórvér-transzplantációt, csontvelő-transzplantációt vagy nem megfelelő, nem megfelelő donort (MMUD) keresnek, <9/10 HLA-egyezéssel, nem jogosultak.
• Ex vivo T-sejt-kiürülés vagy campath, antitimocita globulin (ATG) vagy más T-sejt-ellenes antitestek használata GVHD profilaxisként nem megengedett. A betegek az FDA által jóváhagyott abataceptet kaphatnak.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem ismertek ellenőrizetlen és aktív alkohollal vagy szerekkel való visszaélést
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs olyan folyamatban lévő egészségügyi vagy nem egészségügyi állapota, amely alkalmatlanná teheti az ASCT-re
• Terhes vagy szoptató nők nem vehetők igénybe. (A szoptató nőstényeknek vállalniuk kell, hogy nem szoptatnak a CC-486 szedése alatt).
• Előfordulhat, hogy a betegek anamnézisében nem szerepelt gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás), cöliákia (azaz sprue), előzetes gastrectomia vagy felső bél eltávolítása, vagy bármilyen más olyan gyomor-bélrendszeri rendellenesség vagy rendellenesség, amely zavarná a felszívódást, eloszlást , a vizsgált gyógyszer metabolizmusa vagy kiválasztódása, és/vagy hajlamosítja az alanyt a gyomor-bélrendszeri toxicitás fokozott kockázatára
• Előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek kóros véralvadási paraméterekkel (PT > 15 másodperc, PTT > 40 másodperc és/vagy INR > 1,5). A krónikus antikoaguláns kezelésben részesülő betegek felvétele a PI-vel folytatott megbeszélést követően mérlegelhető
• Előfordulhat, hogy a betegek nem ismertek vagy nem gyanítottak túlérzékenységet azacitidinnel vagy mannittal szemben
• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs olyan jelentős orvosi, sebészeti vagy mentális egészségügyi problémája, amely megakadályozná a betegek megfelelő részvételét a vizsgálatban
• A betegeknek nem lehetnek olyan állapotai, beleértve, de nem kizárólagosan, laboratóriumi eltéréseket, amelyek a kezelőorvos értékelése szerint elfogadhatatlan kockázatnak teszik ki a betegeket.
• Előfordulhat, hogy a betegek anamnézisében nem szerepel idiopátiás thrombocytopeniás purpura, disszeminált intravaszkuláris koaguláció, thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy hemolitikus urémiás szindróma (HUS)