Azacitidine orale (CC-486) ​​Amorçage et entretien épigénétiques pour les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de risque intermédiaire ou élevé (IR ou HR selon les critères nationaux complets du cancer [NCCN]) lors de la première RC/CRi obtenue avec 1 ou 2 cycles de traitement d'induction à base de cytarabine. Zéro à 1 cycle de consolidation à base de cytarabine sera autorisé après CR1. OU LAM positive pour Nucléophosmine 1 (NPM 1) ((en l'absence de mutation FMS comme la tyrosine kinase 3 (FLT3))) au moment du diagnostic avec PCR NPM1 positive (maladie résiduelle mesurable [MRD]) après au moins 1 cycle de consolidation à base de cytarabine chimiothérapie OU AML secondaire (s-AML) basée sur un SMD ou une CMML antérieurs dans le premier CR/CRi. OU LMA liée au traitement (t-AML) avec critères IR ou HR
• L'induction Vyxeos (jusqu'à 2 cycles pour atteindre CR1) et 0-1 cycle de consolidation vyxeos seront autorisés.
• Admissible à recevoir un régime préparatif de transplantation RIC ou non myéloablatif (NMA) avec prophylaxie GVHD basée sur le cyclophosphamide (PTCY) post-transplantation, à la discrétion de l'investigateur de l'étude.
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine calculée (équation Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
• Les patients doivent avoir un donneur apparenté ou non. Le donneur frère ou sœur doit correspondre à 6/6 pour l'antigène leucocytaire humain A (HLA-A) et HLA-B à résolution intermédiaire ou supérieure, et DRB1 à haute résolution en utilisant le typage basé sur l'ADN ; doit être prêt à donner des cellules souches du sang périphérique ; et répondre aux critères institutionnels de don. Le donneur non apparenté doit correspondre à 7/8 ou 8/8 aux niveaux HLA-A, -B, -C et -DRB1 à haute résolution en utilisant le typage basé sur l'ADN ; doit être prêt à faire don de cellules mononucléées du sang périphérique (PBSC) ; et être médicalement éligible pour donner des cellules souches selon les critères du National Marrow Donor Program (NMDP).
• Les patients doivent être disposés à utiliser des cellules souches du sang périphérique comme source de greffe.
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate (c'est-à-dire un taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN], de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT), définie comme ≤ 2,5 × LSN). Des taux plus élevés de bilirubine sont acceptables dans le cadre de la maladie de Gilbert sans autre étiologie prouvable d'altération de la fonction hépatique.
• Les patients doivent avoir un score de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 et/ou un score ECOG ≤2.
• Les patients doivent avoir récupéré des toxicités de la chimiothérapie d'induction/consolidation la plus récente. La guérison est définie par l’absence d’EI persistants liés au traitement de grade 2 ou supérieur. Une cytopénie persistante répondant aux critères d'un CRi et d'infections contrôlées par antimicrobiens est acceptable.
• Les femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser une contraception acceptable (contraceptif intra-utérin, injectable, transdermique ou oral combiné) pendant la période pendant laquelle elles reçoivent le médicament à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de CC-486. . Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable (définie comme des méthodes de barrière en conjonction avec des spermicides) depuis le moment du dépistage jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose de CC-486.
• Les patients doivent être capables de comprendre les procédures de l'étude, d'accepter de participer au programme d'étude et de fournir volontairement un consentement éclairé écrit.
• Les patients ne doivent présenter aucun symptôme actif d’infection au COVID-19 au moment de l’inscription. Ceux qui ont été testés positifs dans le passé ou qui se sont rétablis après l'infection doivent ne présenter aucun symptôme pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
• Les patients doivent être en mesure de commencer les schémas thérapeutiques préparatoires à la transplantation au plus tard 35 jours à compter du jour 1 du cycle d'administration du CC-486 le plus récent.

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas souffrir de leucémie promyélocytaire aiguë
• Les patients peuvent ne pas présenter de LMA à risque favorable selon les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((leucémies à facteur de liaison centrale, double mutant CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (CEBPA), AML avec mutations concomitantes de Nucleophosmin 1 (NPM1) et FLT3) )
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux cycles de chimiothérapie pour obtenir la première RC ou CRi
• Les patients peuvent ne pas avoir été exposés à un agent hypométhylant (HMA) pour traiter la leucémie ou une hémopathie maligne antérieure ((c'est-à-dire, syndrome myélodysplasique (SMD), leucémie myélomonocytaire chronique (CMML)) au cours des 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Selon l'évaluation de l'investigateur, les patients peuvent ne pas avoir actuellement besoin d'un autre traitement dirigé contre la leucémie, tel que le traitement dirigé par FLT3 ou l'isocitrate déshydrogénase (IDH).
• Les patients peuvent ne pas avoir de néoplasie myéloproliférative évoluant vers une LMA (sauf pour la CMML)
• Avec des donneurs apparentés et non apparentés, les patients peuvent ne pas avoir un taux élevé d'anticorps HLA spécifiques au donneur avant la transplantation, ce qui justifie la nécessité d'une désensibilisation ou d'autres manœuvres à la discrétion du médecin traitant.
• Les patients peuvent ne pas avoir déjà reçu de radiations aux limites maximales tolérables sur un organe normal critique.
• Les patients ayant déjà eu une atteinte du système nerveux central (SNC) ou une maladie extramédullaire seront exclus.
• Les patients peuvent ne pas avoir déjà reçu de greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (HCT).
• Les patients peuvent ne pas souffrir de maladie cardiaque cliniquement significative ((Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)) ; arythmie cliniquement significative, c'est-à-dire tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou « torsade de pointes ». Maladie cardiaque active importante au cours des 6 mois précédents, y compris insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe 4 de la NYHA, angine instable et infarctus du myocarde
• Les patients peuvent ne pas avoir de QTcF anormal (> 480 msec) après correction des électrolytes (au moins deux lectures ECG différentes et au moins 15 minutes entre les lectures). Les sujets avec un rythme stimulé ou un QTcF prolongé peuvent être exemptés de cette exclusion s'ils sont considérés comme éligibles à une greffe selon le jugement clinique du médecin traitant avec consultation facultative en cardiologie.
• Les patients peuvent ne pas avoir de résultats de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Sujets ayant déjà obtenu des résultats positifs au test du VHB en raison d'une exposition antérieure, mais qui ont éliminé le virus ou sont vaccinés contre l'hépatite B, comme en témoignent un antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) négatif, une charge virale VHB négative et des anticorps positifs contre l'AgHbs (anti -HBs) ne sont pas exclus. Sujets ayant des résultats positifs au test d'hépatite avec une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole ne sont pas exclus.
• Les patients peuvent ne pas présenter d'infection fongique, bactérienne ou virale systémique incontrôlée (définie comme des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques, un traitement antiviral et/ou un autre traitement approprié)
• Les patients peuvent ne pas avoir eu de tumeur maligne active dans l'année suivant leur entrée. La malignité active est définie comme les tumeurs malignes nécessitant un traitement anticancéreux ou avec un pronostic de survie inférieur à 2 ans au moment de l'inclusion. Les exceptions à cette exclusion incluent le syndrome myélodysplasique/LMMC, le cancer de la peau non mélanique traité, le mélanome de stade 0 ou 1 complètement réséqué depuis au moins 1 an après la résection, le carcinome cervical in situ ou la néoplasie intraépithéliale cervicale, les cancers du sein sous traitement hormonal à long terme (1 an ou plus) et ont traité avec succès un cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de progression de la maladie basé sur les taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) et non sur un traitement actif.
• Il se peut que les patients ne reçoivent actuellement aucun autre agent expérimental pour réduire les rechutes.
• Les patients recherchant une greffe de sang de cordon ombilical, une greffe de moelle osseuse ou un donneur non apparenté incompatible (MMUD) avec une correspondance HLA <9/10 ne sont pas éligibles.
• L'épuisement des lymphocytes T ex vivo ou l'utilisation de campath, de globuline antithymocytaire (ATG) ou d'autres anticorps anti-cellules T comme prophylaxie contre la GVHD ne sont pas autorisés. Les patients sont autorisés à recevoir de l'abatacept tel qu'approuvé par la FDA.
• Les patients peuvent ne pas avoir connu d’abus d’alcool ou de substances incontrôlé et actif.
• Les patients ne doivent pas avoir de problèmes médicaux ou non médicaux qui pourraient les rendre inéligibles à l'ASCT.
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles. (Les femelles allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent CC-486).
• Les patients peuvent ne pas avoir d'antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse), de maladie cœliaque (par exemple, sprue), de gastrectomie ou d'ablation de l'intestin supérieur, ou de tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinale qui pourrait interférer avec l'absorption, la distribution. , le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude et/ou prédisposent le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale
• Les patients peuvent ne pas présenter de paramètres de coagulation anormaux (PT > 15 secondes, PTT > 40 secondes et/ou INR > 1,5). L'inclusion des patients sous anticoagulation chronique peut être envisagée après discussion avec le chercheur principal.
• Les patients peuvent ne pas avoir connu ou soupçonné d'hypersensibilité à l'azacitidine ou au mannitol.
• Les patients ne doivent pas avoir de problème médical, chirurgical ou de santé mentale important qui empêcherait une participation appropriée des patients à l'étude.
• Les patients ne peuvent présenter aucune pathologie, y compris, sans toutefois s'y limiter, des anomalies de laboratoire qui exposent les patients à un risque inacceptable selon l'évaluation du médecin traitant.
• Les patients peuvent ne pas avoir d'antécédents de purpura thrombocytopénique idiopathique, de coagulation intravasculaire disséminée, de purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU).