Oral azacitidin (CC-486) ​​Epigenetisk priming och underhåll för vuxna patienter med akut myeloid leukemi (AML)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha akut myeloid leukemi (AML) med medelhög eller hög risk (IR eller HR enligt National Comprehensive Cancer [NCCN] Criteria) i den första CR/CRi uppnådd med 1 eller 2 cykler av cytarabinbaserad induktionsterapi. Noll till 1 cykel av cytarabinbaserad konsolidering kommer att tillåtas efter CR1. ELLER Nukleofosmin 1(NPM 1) positiv AML ((i frånvaro av FMS som tyrosinkinas 3 (FLT3) mutation)) vid diagnos med positiv NPM1 PCR (mätbar restsjukdom [MRD]) efter minst 1 cykel av cytarabinbaserad konsolidering kemoterapi ELLER Sekundär AML(s-AML) baserat på tidigare MDS eller CMML i första CR/CRi. ELLER Terapi-relaterad AML (t-AML) med IR- eller HR-kriterier
• Vyxeos-induktion (upp till 2 cykler för att nå CR1) och 0-1 cykel av vyxeos-konsolidering kommer att tillåtas.
• Kvalificerad att få RIC eller icke myeloablativ (NMA) transplantationsförberedande regim med post-transplantation cyklofosfamid (PTCY) baserad GVHD-profylax, enligt studiens utredare.
• Patienterna måste ha en beräknad kreatininclearance (Cockcroft-Gault-ekvationen) > 50 ml/min.
• Patienter måste ha en närstående eller obesläktad donator. Syskondonator måste vara en 6/6 matchning för humant leukocytantigen A (HLA-A) och HLA-B vid mellanliggande eller högre upplösning, och DRB1 vid hög upplösning med hjälp av DNA-baserad typning; måste vara villig att donera stamceller från perifert blod; och uppfylla institutionella kriterier för donation. Orelaterad donator måste vara en 7/8 eller 8/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 vid hög upplösning med hjälp av DNA-baserad typning; måste vara villiga att donera mononukleära celler från perifert blod (PBSCs); och vara medicinskt berättigad att donera stamceller enligt National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier.
• Patienter måste vara villiga att ha perifera blodstamceller som transplantatkälla.
• Patienterna måste ha adekvat leverfunktion (dvs. serumbilirubinnivå ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normal [ULN], aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT), definierad som ≤2,5 × ULN). Högre nivåer av bilirubin är acceptabla vid Gilberts sjukdom utan andra bevisbara etiologier för förändrad leverfunktion.
• Patienterna måste ha en Karnofsky-prestationspoäng (KPS) ≥70 och/eller ECOG-poäng på ≤2.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från toxiciteterna från den senaste induktions-/konsolideringskemoterapin. Återhämtning definieras av frånvaron av ihållande behandlingsrelaterad AE av grad 2 eller högre. Ihållande cytopeni som uppfyller kriterierna för en CRi och kontrollerade infektioner på antimikrobiella medel är acceptabelt.
• Kvinnor i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller gå med på att utöva abstinens eller använda acceptabelt preventivmedel (intrauterint, injicerbart, transdermalt eller kombinerat oralt preventivmedel) under perioden medan de får studiemedicin och i minst 6 månader efter den sista dosen av CC-486 . Hanar som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod (definierad som barriärmetoder i samband med spermiedödande medel) från tidpunkten för screening till minst 3 månader efter den sista dosen av CC-486.
• Patienterna måste kunna förstå studieprocedurerna, samtycka till att delta i studieprogrammet och frivilligt ge skriftligt informerat samtycke
• Patienter får inte ha några aktiva covid-19-infektionssymptom vid tidpunkten för inskrivningen. De som testats positivt tidigare eller återhämtat sig efter infektion måste vara symptomfria i minst 2 veckor före registreringen.
• Patienter måste kunna påbörja transplantationsförberedande regimer senast 35 dagar från dag 1 av den senaste administreringen av CC-486-cykeln.

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte har akut promyelocytisk leukemi
• Patienter kanske inte har gynnsam risk för AML enligt National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer ((Core binding factor leukemier, CCAAT/enhancer-bindande protein-alfa (CEBPA) dubbelmutant, AML med samtidiga mutationer i Nucleophosmin 1 (NPM1) och FLT3) )
• Patienter får inte ha fått mer än två kemoterapiomgångar för att uppnå första CR eller CRi
• Patienter kanske inte har exponerats för hypometylerande medel (HMA) för att behandla leukemi eller tidigare hematologisk malignitet ((d.v.s. myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)) under de 6 månaderna före studieregistreringen.
• Patienter kanske inte, enligt utredarens utvärdering, för närvarande är i behov av annan leukemi-inriktad terapi såsom FLT3- eller Isocitrate dehydrogenas (IDH)-riktad terapi.
• Patienter kanske inte har myeloproliferativ neoplasm som utvecklas till AML (förutom CMML)
• Med relaterade och obesläktade donatorer kanske patienter inte har höga donatorspecifika HLA-antikroppar före transplantation, vilket motiverar behov av desensibilisering eller andra manövrar enligt den behandlande läkarens bedömning.
• Patienter kanske inte tidigare har fått strålning till maximala tolerabla gränser för något kritiskt normalt organ.
• Patienter med tidigare inblandning i centrala nervsystemet (CNS) eller extramedullär sjukdom kommer att exkluderas.
• Patienter kanske inte tidigare har fått allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT).
• Patienter kanske inte har kliniskt signifikant hjärtsjukdom ((New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV)); kliniskt signifikant arytmi, dvs ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller "Torsade de Pointes". Signifikant aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna inklusive NYHA klass 4 hjärtsvikt (CHF), instabil angina och hjärtinfarkt
• Patienter kanske inte har onormal QTcF (>480 msek) efter att elektrolyter har korrigerats (minst två olika EKG-avläsningar och minst 15 minuter mellan avläsningarna). Patienter med stimulerad rytm eller förlängd QTcF kan undantas från denna uteslutning om de anses vara kvalificerade för transplantation enligt klinisk bedömning av behandlande läkare med valfri kardiologisk konsultation.
• Patienter kanske inte har positiva testresultat för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B (HBV) eller C (HCV). Försökspersoner med tidigare positiva HBV-testresultat på grund av tidigare exponering men som har rensat viruset eller är vaccinerade mot hepatit B, vilket framgår av negativt hepatit B-ytantigen (HbsAg), negativ HBV-virusmängd och positiv antikropp mot HbsAg (antikroppar). -HBs) är inte uteslutna. Försökspersoner som har positiva hepatittestresultat med adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet utesluts inte.
• Patienter kanske inte har okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
• Patienter kanske inte har haft en aktiv malignitet inom 1 år efter inträde. Aktiv malignitet definieras som de maligniteter som kräver behandling med anti-cancerterapi eller med en överlevnadsprognos på mindre än 2 år vid tidpunkten för inkluderingen. Undantag från detta undantag inkluderar myelodysplastiskt syndrom/CMML, behandlad icke-melanom hudcancer, fullständigt resekerad stadium 0 eller 1 melanom inte mindre än 1 år från resektion, cervikal carcinom in situ eller cervikal intraepitelial neoplasi, bröstcancer under långvarig hormonbehandling (1 år eller mer), och framgångsrikt behandlad organ-sluten prostatacancer utan tecken på progressiv sjukdom baserad på prostataspecifika antigennivåer (PSA) och inte på aktiv terapi.
• Patienter får för närvarande inte några andra undersökningsmedel för att minska återfall.
• Patienter som söker transplantation av navelsträngsblod, benmärgstransplantat eller felmatchad obesläktad donator (MMUD) med <9/10 HLA-matchning är inte berättigade.
• Ex-vivo utarmning av T-celler eller användning av campath, antitymocytglobulin (ATG) eller andra anti-T-cellsantikroppar som GVHD-profylax är inte tillåtet. Patienter tillåts att få abatacept som godkänts av FDA.
• Patienter kanske inte har känt till okontrollerat och aktivt alkohol- eller drogmissbruk
• Patienter får inte ha något pågående medicinskt och icke-medicinskt tillstånd som kan göra patienten olämplig för ASCT
• Gravida eller ammande kvinnor är inte berättigade. (Ammande honor måste gå med på att inte amma när de tar CC-486).
• Patienter kanske inte har en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), celiaki (d.v.s. sprue), tidigare gastrektomi eller avlägsnande av övre tarmen, eller någon annan gastrointestinal störning eller defekt som skulle störa absorptionen, distributionen , metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet och/eller predisponerar patienten för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet
• Patienter kanske inte har onormala koagulationsparametrar (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder och/eller INR >1,5). Patienter med kronisk antikoagulation kan övervägas för inkludering efter diskussion med PI
• Patienter kanske inte har känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitol
• Patienter kanske inte har några betydande medicinska, kirurgiska eller psykiska problem som skulle förhindra lämpligt patientdeltagande i studien
• Patienter kanske inte har några tillstånd inklusive, men inte begränsat till, laboratorieavvikelser som utsätter patienter för en oacceptabel risk enligt utvärdering av behandlande läkare
• Patienter kanske inte har en historia av idiopatisk trombocytopen purpura, disseminerad intravaskulär koagulation, trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS)