Oral azacitidin (CC-486) ​​Epigenetisk priming og vedlikehold for voksne pasienter med akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha akutt myeloid leukemi (AML) med middels eller høy risiko (IR eller HR per National Comprehensive Cancer [NCCN] Criteria) i første CR/CRi oppnådd med 1 eller 2 sykluser med cytarabinbasert induksjonsterapi. Null til 1 syklus med cytarabinbasert konsolidering vil være tillatt etter CR1. ELLER Nukleofosmin 1(NPM 1) positiv AML ((i fravær av FMS som tyrosinkinase 3 (FLT3) mutasjon)) ved diagnose med positiv NPM1 PCR (målbar restsykdom [MRD]) etter minst 1 syklus med cytarabinbasert konsolidering kjemoterapi ELLER Sekundær AML(s-AML) basert på tidligere MDS eller CMML i første CR/CRi. ELLER Terapierelatert AML (t-AML) med IR- eller HR-kriterier
• Vyxeos-induksjon (opptil 2 sykluser for å nå CR1) og 0-1 syklus med vyxeos-konsolidering vil være tillatt.
• Kvalifisert til å motta RIC- eller ikke-myeloablativ (NMA) transplantasjonspreparativ regime med post-transplantasjon cyklofosfamid (PTCY) basert GVHD-profylakse, etter studieforskerens skjønn.
• Pasienter må ha en beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-ligning) > 50 ml/min.
• Pasienter må ha en beslektet eller urelatert donor. Søskendonor må være en 6/6-match for humant leukocyttantigen A (HLA-A) og HLA-B ved middels eller høyere oppløsning, og DRB1 ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing; må være villig til å donere perifere blodstamceller; og oppfylle institusjonelle kriterier for donasjon. Ikke-relatert donor må være en 7/8 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 med høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing; må være villig til å donere mononukleære celler fra perifert blod (PBSCs); og være medisinsk kvalifisert til å donere stamceller i henhold til National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier.
• Pasienter må være villige til å ha perifere blodstamceller som transplantatkilde.
• Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon (dvs. serumbilirubinnivå ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normal [ULN], aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT), definert som ≤2,5 × ULN). Høyere nivåer av bilirubin er akseptable i sammenheng med Gilberts sykdom uten andre påviselige etiologier for endret leverfunksjon.
• Pasienter må ha en Karnofsky ytelsesscore (KPS) ≥70 og/eller ECOG-score på ≤2.
• Pasienter må ha kommet seg etter toksisitetene fra den siste induksjons-/konsolideringskjemoterapien. Gjenoppretting er definert av fravær av vedvarende behandlingsrelatert AE av grad 2 eller høyere. Vedvarende cytopeni som oppfyller kriteriene for en CRi og kontrollerte infeksjoner på antimikrobielle midler er akseptabelt.
• Kvinner i fertil alder må være kirurgisk sterile eller samtykke i å praktisere avholdenhet eller bruke akseptabel prevensjon (intrauterin, injiserbar, transdermal eller kombinasjons-p-piller) i løpet av perioden mens de får studiemedisin og i minst 6 måneder etter siste dose av CC-486 . Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (definert som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) fra tidspunktet for screening til minst 3 måneder etter siste dose av CC-486.
• Pasienter må være i stand til å forstå studieprosedyrene, godta å delta i studieprogrammet og frivillig gi skriftlig informert samtykke
• Pasienter må ikke ha noen aktive covid-19-infeksjonssymptomer ved påmelding. De som testet positivt tidligere eller ble frisk etter infeksjon, må være symptomfrie i minst 2 uker før påmelding.
• Pasienter må kunne starte transplantasjonsforberedende regimer senest 35 dager fra dag 1 av siste CC-486-syklusadministrasjon.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter har kanskje ikke akutt promyelocytisk leukemi
• Pasienter har kanskje ikke gunstig risiko for AML i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer ((kjernebindende faktor leukemier, CCAAT/enhancer-bindende protein-alfa (CEBPA) dobbeltmutant, AML med samtidige mutasjoner i Nucleophosmin 1 (NPM1) og FLT3) )
• Pasienter må ikke ha fått mer enn to runder med kjemoterapi for å oppnå første CR eller CRi
• Pasienter kan ikke ha vært utsatt for hypometylerende middel (HMA) for å behandle leukemien eller tidligere hematologisk malignitet ((dvs. myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)) i løpet av 6 måneder før studieregistrering.
• Pasienter har kanskje ikke, i henhold til etterforskerens evaluering, for øyeblikket behov for annen leukemi-rettet terapi som FLT3- eller Isocitrate dehydrogenase (IDH)-rettet behandling.
• Pasienter har kanskje ikke myeloproliferativ neoplasma som utvikler seg til AML (unntatt CMML)
• Med beslektede og urelaterte donorer kan det hende at pasienter ikke har høye donorspesifikke HLA-antistoffer før transplantasjon, noe som garanterer behov for desensibilisering eller andre manøvrer etter den behandlende legens skjønn.
• Pasienter har kanskje ikke tidligere mottatt stråling til maksimale tolerable grenser for noe kritisk normalt organ.
• Pasienter med tidligere involvering av sentralnervesystemet (CNS) eller ekstramedullær sykdom vil bli ekskludert.
• Pasienter har kanskje ikke tidligere fått allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT).
• Pasienter har kanskje ikke klinisk signifikant hjertesykdom ((New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV)); klinisk signifikant arytmi, dvs. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller "Torsade de Pointes". Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene inkludert NYHA klasse 4 kongestiv hjertesvikt (CHF), ustabil angina og hjerteinfarkt
• Pasienter har kanskje ikke unormal QTcF (>480 msek) etter at elektrolyttene er korrigert (minst to forskjellige EKG-avlesninger og minst 15 minutter mellom avlesningene). Personer med pacet rytme eller forlenget QTcF kan bli unntatt fra denne eksklusjonen hvis de anses som kvalifisert for transplantasjon per klinisk vurdering av behandlende lege med valgfri kardiologisk konsultasjon.
• Pasienter har kanskje ikke positive testresultater for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B (HBV) eller C (HCV). Personer med tidligere positive HBV-testresultater på grunn av tidligere eksponering, men som har fjernet viruset eller er vaksinert mot hepatitt B, noe som fremgår av negativt hepatitt B-overflateantigen (HbsAg), negativ HBV-viral belastning og positivt antistoff mot HbsAg (anti) -HBs) er ikke utelukket. Personer som har positive hepatitttestresultater med adekvat organfunksjon som definert i protokollen er ikke ekskludert.
• Pasienter har kanskje ikke ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
• Pasienter kan ikke ha hatt en aktiv malignitet innen 1 år etter innreise. Aktiv malignitet er definert som maligniteter som krever behandling med anti-kreftbehandling eller med en overlevelsesprognose på mindre enn 2 år ved inklusjonstidspunktet. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer myelodysplastisk syndrom/CMML, behandlet ikke-melanom hudkreft, fullstendig resekert stadium 0 eller 1 melanom ikke mindre enn 1 år fra reseksjon, cervical carcinoma in situ eller cervical intraepitelial neoplasia, brystkreft under langvarig hormonbehandling (1 år eller mer), og vellykket behandlet organbegrenset prostatakreft uten bevis for progressiv sykdom basert på prostataspesifikke antigennivåer (PSA) og ikke på aktiv terapi.
• Det kan hende at pasienter for øyeblikket ikke mottar andre undersøkelsesmidler for tilbakefallsreduksjon.
• Pasienter som søker navlestrengsblodtransplantasjoner, eller benmargstransplantasjon, eller mismatched unrelatert donor (MMUD) med <9/10 HLA-match er ikke kvalifisert.
• Ex-vivo utarming av T-celler eller bruk av campath, antitymocyttglobulin (ATG) eller andre anti-T-celleantistoffer som GVHD-profylakse er ikke tillatt. Pasienter har lov til å motta abatacept som godkjent av FDA.
• Pasienter har kanskje ikke kjent ukontrollert og aktivt alkohol- eller rusmisbruk
• Pasienter kan ikke ha noen pågående medisinsk og ikke-medisinsk tilstand som kan gjøre pasienten ikke kvalifisert for ASCT
• Gravide eller ammende kvinner er ikke kvalifisert. (Ammende kvinner må samtykke i å ikke amme mens de tar CC-486).
• Pasienter har kanskje ikke en historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrektomi eller fjerning av øvre tarm, eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som ville forstyrre absorpsjonen, distribusjonen , metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet og/eller disponerer forsøkspersonen for økt risiko for gastrointestinal toksisitet
• Pasienter har kanskje ikke unormale koagulasjonsparametere (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5). Pasienter med kronisk antikoagulasjon kan vurderes for inkludering etter diskusjon med PI
• Pasienter har kanskje ikke kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol
• Pasienter har kanskje ikke noe betydelig medisinsk, kirurgisk eller psykisk helseproblem som ville forhindre passende pasientdeltagelse i studien
• Pasienter kan ikke ha noen tilstander inkludert, men ikke begrenset til, laboratorieavvik som setter pasienter i uakseptabel risiko i henhold til vurdering av behandlende lege
• Pasienter har kanskje ikke en historie med idiopatisk trombocytopenisk purpura, disseminert intravaskulær koagulasjon, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hemolytisk uremisk syndrom (HUS)