Oral azacitidin (CC-486) ​​Epigenetisk priming og vedligeholdelse til voksne patienter med akut myeloid leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have akut myeloid leukæmi (AML) med mellem- eller højrisiko (IR eller HR pr. National Comprehensive Cancer [NCCN]-kriterier) i første CR/CRi opnået med 1 eller 2 cyklusser af cytarabin-baseret induktionsterapi. Nul til 1 cyklus af cytarabinbaseret konsolidering vil være tilladt efter CR1. ELLER Nucleophosmin 1(NPM 1) positiv AML ((i fravær af FMS som tyrosinkinase 3 (FLT3) mutation)) ved diagnose med positiv NPM1 PCR (målbar restsygdom [MRD]) efter mindst 1 cyklus af cytarabin-baseret konsolidering kemoterapi ELLER sekundær AML(s-AML) baseret på tidligere MDS eller CMML i første CR/CRi. ELLER Terapi-relateret AML (t-AML) med IR- eller HR-kriterier
• Vyxeos-induktion (op til 2 cyklusser for at nå CR1) og 0-1 cyklus af vyxeos-konsolidering vil være tilladt.
• Berettiget til at modtage RIC eller ikke myeloablativ (NMA) transplantationspræparativ regime med post-transplantation cyclophosphamid (PTCY) baseret GVHD profylakse, efter undersøgelsens efterforskers skøn.
• Patienterne skal have en beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-ligning) > 50 ml/min.
• Patienter skal have en relateret eller ikke-beslægtet donor. Søskendedonor skal være et 6/6 match for humant leukocytantigen A (HLA-A) og HLA-B ved mellemliggende eller højere opløsning og DRB1 ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning; skal være villig til at donere perifere blodstamceller; og opfylde institutionelle kriterier for donation. Ikke-relateret donor skal være en 7/8 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning; skal være villig til at donere mononukleære celler fra perifert blod (PBSC'er); og være medicinsk berettiget til at donere stamceller i henhold til National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier.
• Patienter skal være villige til at have perifere blodstamceller som transplantatkilde.
• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion (dvs. serumbilirubinniveau ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal [ULN], aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT), defineret som ≤2,5 × ULN). Højere niveauer af bilirubin er acceptable i forbindelse med Gilberts sygdom uden andre påviselige ætiologier for ændret leverfunktion.
• Patienter skal have en Karnofsky-præstationsscore (KPS) ≥70 og/eller ECOG-score på ≤2.
• Patienterne skal være kommet sig over toksiciteten fra den seneste induktions-/konsolideringskemoterapi. Recovery defineres ved fravær af vedvarende behandlingsrelateret AE af grad 2 eller derover. Vedvarende cytopeni, der opfylder kriterierne for en CRi og kontrollerede infektioner på antimikrobielle stoffer, er acceptabel.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være kirurgisk sterile eller indvillige i at praktisere afholdenhed eller bruge acceptabel prævention (intrauterin, injicerbar, transdermal eller kombineret oral prævention) i perioden, mens de modtager undersøgelsesmedicin og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af CC-486 . Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (defineret som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) fra tidspunktet for screening til mindst 3 måneder efter den sidste dosis af CC-486.
• Patienter skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne, acceptere at deltage i undersøgelsesprogrammet og frivilligt give skriftligt informeret samtykke
• Patienter må ikke have nogen aktive COVID-19-infektionssymptomer på tidspunktet for tilmelding. De, der tidligere er testet positive eller er kommet sig efter infektion, skal være symptomfrie i mindst 2 uger før tilmelding.
• Patienter skal være i stand til at starte transplantationsforberedende regimer senest 35 dage fra dag 1 af den seneste CC-486-cyklusadministration.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter har muligvis ikke akut promyelocytisk leukæmi
• Patienter har muligvis ikke gunstig risiko for AML i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((Core binding factor leukæmier, CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (CEBPA) dobbeltmutant, AML med samtidige mutationer i Nucleophosmin 1 (NPM1) og FLT3) )
• Patienter må ikke have modtaget mere end to runder kemoterapi for at opnå første CR eller CRi
• Patienter har muligvis ikke været udsat for hypomethyleringsmiddel (HMA) til behandling af leukæmi eller tidligere hæmatologisk malignitet ((dvs. myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML)) i de 6 måneder forud for studieindskrivningen.
• Patienter har muligvis ikke, pr. investigator-evaluering, i øjeblikket behov for anden leukæmi-styret behandling, såsom FLT3- eller Isocitrate dehydrogenase (IDH)-rettet behandling.
• Patienter har muligvis ikke myeloproliferativ neoplasma, der udvikler sig til AML (undtagen CMML)
• Med beslægtede og ikke-beslægtede donorer har patienter muligvis ikke høje donorspecifikke HLA-antistoffer før transplantation, hvilket berettiger behov for desensibilisering eller andre manøvrer efter den behandlende læges skøn.
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget stråling til maksimale tolerable grænser for noget kritisk normalt organ.
• Patienter med tidligere involvering af centralnervesystemet (CNS) eller ekstramedullær sygdom vil blive udelukket.
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT).
• Patienter har muligvis ikke klinisk signifikant hjertesygdom ((New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV)); klinisk signifikant arytmi, dvs. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller "Torsade de Pointes". Signifikant aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, inklusive NYHA klasse 4 kongestiv hjertesvigt (CHF), ustabil angina og myokardieinfarkt
• Patienter har muligvis ikke unormal QTcF (>480 msek) efter elektrolytter er blevet korrigeret (mindst to forskellige EKG-aflæsninger og mindst 15 minutter mellem aflæsningerne). Forsøgspersoner med pacet rytme eller forlænget QTcF kan undtages fra denne udelukkelse, hvis de anses for at være kvalificerede til transplantation pr. klinisk vurdering af behandlende læge med valgfri kardiologisk konsultation.
• Patienter har muligvis ikke positive testresultater for humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B (HBV) eller C (HCV). Forsøgspersoner med tidligere positive HBV-testresultater på grund af tidligere eksponering, men som har fjernet virussen eller er vaccineret mod hepatitis B, hvilket fremgår af negativt hepatitis B-overfladeantigen (HbsAg), negativ HBV-virusbelastning og positivt antistof mod HbsAg (anti -HB'er) er ikke udelukket. Forsøgspersoner, der har positive hepatitis-testresultater med tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen, er ikke udelukket.
• Patienter har muligvis ikke ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
• Patienter har muligvis ikke haft en aktiv malignitet inden for 1 år efter indrejse. Aktiv malignitet er defineret som de maligniteter, der kræver behandling med anti-cancerterapi eller med en overlevelsesprognose på mindre end 2 år på inklusionstidspunktet. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter myelodysplastisk syndrom/CMML, behandlet ikke-melanom hudkræft, fuldstændigt resekeret trin 0 eller 1 melanom ikke mindre end 1 år efter resektion, cervikal carcinom in situ eller cervikal intraepitelial neoplasi, brystkræft under langvarig hormonbehandling (1 år eller mere), og med succes behandlet organbundet prostatacancer uden tegn på progressiv sygdom baseret på prostataspecifikke antigenniveauer (PSA) og ikke på aktiv terapi.
• Patienter får muligvis ikke i øjeblikket andre forsøgsmidler til reduktion af tilbagefald.
• Patienter, der søger navlestrengsblodtransplantationer eller knoglemarvstransplantation eller mismatched unrelated donor (MMUD) med <9/10 HLA match er ikke kvalificerede.
• Ex-vivo T-celleudtømning eller brug af campath, antithymocytglobulin (ATG) eller andre anti-T-celleantistoffer som GVHD-profylakse er ikke tilladt. Patienter har tilladelse til at modtage abatacept som godkendt af FDA.
• Patienter har muligvis ikke kendt ukontrolleret og aktivt alkohol- eller stofmisbrug
• Patienter har muligvis ikke nogen igangværende medicinsk og ikke-medicinsk tilstand, der kan gøre patienten udelukket til ASCT
• Gravide eller ammende kvinder er ikke berettigede. (Ammende hunner skal acceptere ikke at amme, mens de tager CC-486).
• Patienter har muligvis ikke en historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomy eller øvre tarmfjernelse eller nogen anden gastrointestinal lidelse eller defekt, der ville interferere med absorptionen, distributionen , metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet og/eller disponerer forsøgspersonen for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet
• Patienter har muligvis ikke unormale koagulationsparametre (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5). Patienter med kronisk antikoagulering kan overvejes til inklusion efter drøftelse med PI
• Patienter har muligvis ikke kendt eller mistænkt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol
• Patienter har muligvis ikke noget væsentligt medicinsk, kirurgisk eller mentalt sundhedsproblem, der ville forhindre passende patientdeltagelse i undersøgelsen
• Patienter har muligvis ikke nogen tilstande, herunder, men ikke begrænset til, laboratorieabnormiteter, der sætter patienterne i en uacceptabel risiko ifølge vurdering af behandlende læge
• Patienter har muligvis ikke en historie med idiopatisk trombocytopenisk purpura, dissemineret intravaskulær koagulation, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hæmolytisk uremisk syndrom (HUS)