Perorální azacitidin (CC-486) ​​Epigenetická primární aktivace a udržování u dospělých pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít akutní myeloidní leukémii (AML) se středním nebo vysokým rizikem (IR nebo HR podle národních komplexních kritérií rakoviny [NCCN]) v první CR/CRi dosažené 1 nebo 2 cykly indukční terapie na bázi cytarabinu. Po CR1 bude povolen nulový až 1 cyklus konsolidace na bázi cytarabinu. NEBO Nukleofosmin 1 (NPM 1) pozitivní AML ((v nepřítomnosti FMS jako mutace tyrozinkinázy 3 (FLT3)) při diagnóze s pozitivní NPM1 PCR (měřitelné reziduální onemocnění [MRD]) po alespoň 1 cyklu konsolidace na bázi cytarabinu chemoterapie NEBO Sekundární AML (s-AML) na základě předchozího MDS nebo CMML v první CR/CRi. OR AML související s terapií (t-AML) s kritérii IR nebo HR
• Bude povolena indukce vyxeos (až 2 cykly k dosažení CR1) a 0-1 cyklus konsolidace vyxeos.
• Podle uvážení řešitele studie je způsobilý pro příjem RIC nebo nemyeloablativního (NMA) transplantačního preparativního režimu s potransplantační profylaxi GVHD na bázi cyklofosfamidu (PTCY).
• Pacienti musí mít vypočtenou clearance kreatininu (rovnice Cockcroft-Gault) > 50 ml/min.
• Pacienti musí mít příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Sourozenecký dárce musí odpovídat 6/6 pro lidský leukocytární antigen A (HLA-A) a HLA-B se středním nebo vyšším rozlišením a DRB1 s vysokým rozlišením pomocí typizace na základě DNA; musí být ochoten darovat kmenové buňky periferní krve; a splňují institucionální kritéria pro darování. Nepříbuzný dárce se musí shodovat 7/8 nebo 8/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1 ve vysokém rozlišení pomocí typizace na základě DNA; musí být ochoten darovat mononukleární buňky periferní krve (PBSC); a být z lékařského hlediska způsobilí darovat kmenové buňky podle kritérií Národního programu dárců dřeně (NMDP).
• Pacienti musí být ochotni mít jako zdroj štěpu kmenové buňky periferní krve.
• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce (tj. hladina bilirubinu v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normy [ULN], aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT), definovaná jako ≤2,5 × ULN). Vyšší hladiny bilirubinu jsou přijatelné v podmínkách Gilbertovy choroby bez jiné prokazatelné etiologie změněné funkce jater.
• Pacienti musí mít skóre výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥70 a/nebo skóre ECOG ≤2.
• Pacienti se museli zotavit z toxicity poslední indukční/konsolidační chemoterapie. Uzdravení je definováno nepřítomností přetrvávajících AE stupně 2 nebo vyššího související s léčbou. Perzistentní cytopenie splňující kritéria pro CRi a kontrolované infekce antimikrobiálními látkami je přijatelná.
• Ženy ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním přijatelné antikoncepce (nitroděložní, injekční, transdermální nebo kombinovaná perorální antikoncepce) během období, kdy dostávají studijní medikaci, a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce CC-486 . Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce (definovanou jako bariérové ​​metody ve spojení se spermicidy) od doby screeningu až po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce CC-486.
• Pacienti musí být schopni porozumět studijním postupům, souhlasit s účastí ve studijním programu a dobrovolně poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacienti nesmí mít v době registrace žádné aktivní příznaky infekce COVID-19. Ti, kteří byli v minulosti pozitivně testováni nebo se zotavili po infekci, musí být bez příznaků alespoň 2 týdny před zařazením.
• Pacienti musí být schopni zahájit režim přípravy na transplantaci nejpozději do 35 dnů ode dne 1 posledního podávání cyklu CC-486.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí mít akutní promyelocytární leukémii
• Pacienti nemusí mít příznivé riziko AML podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ((leukémie Core binding factor, CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (CEBPA) dvojitá mutanta, AML se souběžnými mutacemi v nukleofosminu 1 (NPM1) a FLT3) )
• Pacienti nesmějí podstoupit více než dvě kola chemoterapie, aby dosáhli první CR nebo CRi
• Pacienti nemuseli být vystaveni hypomethylačnímu činidlu (HMA) k léčbě leukémie nebo předchozí hematologické malignity ((tj. myelodysplastický syndrom (MDS), chronická myelomonocytární leukémie (CMML)) během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Podle hodnocení zkoušejícího nemusí pacienti v současné době potřebovat jinou léčbu zaměřenou na leukémii, jako je léčba zaměřená na FLT3 nebo izocitrátdehydrogenázu (IDH).
• Pacienti nemusí mít myeloproliferativní novotvar progredující do AML (kromě CMML)
• U příbuzných a nepříbuzných dárců nemusí mít pacienti vysoké předtransplantační dárcovské specifické HLA protilátky, které vyžadují desenzibilizaci nebo jiné manévry podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat záření na maximální tolerovatelné limity na žádný kritický normální orgán.
• Pacienti s předchozím postižením centrálního nervového systému (CNS) nebo extramedulárním onemocněním budou vyloučeni.
• Pacienti možná dříve nepodstoupili alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT).
• Pacienti nemusí mít klinicky významné srdeční onemocnění ((New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV)); klinicky významná arytmie, tj. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo "Torsade de Pointes." Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců včetně městnavého srdečního selhání (CHF) třídy 4 NYHA, nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu
• Pacienti nemusí mít abnormální QTcF (>480 ms) po úpravě elektrolytů (alespoň dvě různé hodnoty EKG a alespoň 15 minut mezi měřeními). Subjekty se stimulovaným rytmem nebo prodlouženým QTcF mohou být z tohoto vyloučení vyňaty, pokud jsou podle klinického posouzení ošetřujícího lékaře s volitelnou kardiologickou konzultací považovány za vhodné pro transplantaci.
• Pacienti nemusí mít pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B (HBV) nebo C (HCV). Jedinci s minulými pozitivními výsledky HBV testu kvůli předchozí expozici, ale kteří se zbavili viru nebo jsou očkováni proti hepatitidě B, o čemž svědčí negativní povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg), negativní virová nálož HBV a pozitivní protilátka proti HbsAg (anti -HBs) nejsou vyloučeny. Subjekty, které mají pozitivní výsledky testu na hepatitidu s adekvátní orgánovou funkcí, jak je definováno v protokolu, nejsou vyloučeni.
• Pacienti nemusí mít nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
• Pacienti nemuseli mít aktivní malignitu do 1 roku od vstupu. Aktivní malignita je definována jako malignita vyžadující léčbu protinádorovou terapií nebo s prognózou přežití kratší než 2 roky v době zařazení. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují myelodysplastický syndrom/CMML, léčenou nemelanomovou rakovinu kůže, kompletně resekovaný melanom stadia 0 nebo 1 ne méně než 1 rok od resekce, cervikální karcinom in situ nebo cervikální intraepiteliální neoplazii, karcinomy prsu při dlouhodobé hormonální léčbě (1 rok nebo déle) a úspěšně léčený orgánově omezený karcinom prostaty bez známek progresivního onemocnění na základě hladin prostatického specifického antigenu (PSA) a nikoli na aktivní terapii.
• Pacienti v současné době nemusí dostávat žádné další zkoumané látky ke snížení relapsu.
• Pacienti hledající transplantaci pupečníkové krve nebo štěpu kostní dřeně nebo nesprávného nepříbuzného dárce (MMUD) s <9/10 shody HLA nejsou způsobilí.
• Deplece T lymfocytů ex vivo nebo použití kampath, antithymocytárního globulinu (ATG) nebo jiných protilátek proti T lymfocytům jako profylaxe GVHD nejsou povoleny. Pacienti mohou dostávat abatacept podle schválení FDA.
• Pacienti nemuseli znát nekontrolované a aktivní zneužívání alkoholu nebo návykových látek
• Pacienti nemusí mít žádný probíhající zdravotní nebo nezdravotní stav, který by mohl způsobit, že pacient nebude způsobilý pro ASCT
• Těhotné nebo kojící ženy nejsou způsobilé. (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání CC-486).
• Pacienti nemusí mít v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu), celiakii (tj. sprue), předchozí gastrektomii nebo odstranění horního střeva nebo jakoukoli jinou gastrointestinální poruchu nebo defekt, který by narušoval vstřebávání, distribuci metabolismus nebo vylučování studovaného léku a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity
• Pacienti nemusí mít abnormální koagulační parametry (PT > 15 sekund, PTT > 40 sekund a/nebo INR > 1,5). Pacienti s chronickou antikoagulací mohou být zváženi pro zařazení po diskusi s PI
• Pacienti nemusí mít známou přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol nebo na ni mít podezření
• Pacienti nemusí mít žádný významný zdravotní, chirurgický nebo duševní problém, který by bránil vhodné účasti pacientů ve studii
• Pacienti nemusí mít žádné stavy, včetně, ale nejen, laboratorních abnormalit, které by pacienty vystavovaly nepřijatelnému riziku podle hodnocení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti nemusí mít v anamnéze idiopatickou trombocytopenickou purpuru, diseminovanou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS)