Sintilimabin tehokkuus ja turvallisuus yhdistettynä Nab-paklitakselin ja Tegion (aTS) kanssa ensimmäisen linjan ei-leikkaukseen kelpaavan paikallisesti edenneen, uusiutuvan tai metastaattisen mahalaukun ja gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman hoitona, vaiheen II kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ei-resekoitavissa oleva paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen adenokarsinooma mahalaukun ja ruokatorven liitoskohdassa (mukaan lukien sinettirengassolusyöpä, limakalvon adenokarsinooma ja maksan adenokarsinooma), joka on vahvistettu histopatologisella tutkimuksella.
2. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
3. ECOG PS -pistemäärä on 0 tai 1.
4. Aika edellisen (uuden) adjuvanttikemoterapian/sädehoidon päättymisestä taudin uusiutumiseen on yli 6 kuukautta.
5. Paikallisten leesioiden (ei-kohdevaurioiden) palliatiivisen hoidon tulisi kestää yli 2 viikkoa satunnaistukseen saakka.
6. RECIST v1.1:n mukaan pitäisi olla vähintään yksi mitattavissa oleva tai arvioitava leesio.
7. Voi toimittaa arkistoituja tai tuoreita patologisia kudoksia 6 kuukauden kuluessa tietoisen suostumusasiakirjan allekirjoittamisesta PD-L1-testausta varten ja saada testituloksia.
8. joilla on riittävät elin- ja luuydintoiminnot, jotka määritellään seuraavasti:

1) Verirutiini: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 109/L; Hemoglobiinipitoisuus (HGB) ≥ 8,0 g/dl. G-CSF:ää, GM-CSF:ää, Meg CSF:ää, TPO:ta, EPO:ta, punasolusiirtoja tai verihiutaleiden siirtoja ei käytetty tutkimuksen 7 ensimmäisen päivän aikana.

2) Maksan toiminta: Potilaat, joilla ei ole maksametastaasseja, tarvitsevat seerumin kokonaisbilirubiinin (TBIL) ≤ 1,5 × normaali yläraja (ULN); Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN. Potilaat, joilla on maksametastaaseja, tarvitsevat seerumin kokonaisbilirubiinin (TBIL) ≤ 1,5 × normaali yläraja (ULN); Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN.

3) Munuaisten toiminta: Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 60 ml/min (Laske CKD-EPI-kaavalla) 4) Riittävä hyytymistoiminto määritellään kansainväliseksi standardoiduksi suhteeksi (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 × ULN; Jos kohde saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT on määrättyjen antikoagulanttilääkkeiden rajoissa; 5) Virtsan rutiini: Virtsan proteiini<2+; Jos virtsan proteiini on ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifioinnin tulee olla < 1,0 g.

9. Odotettu eloonjäämisaika ≥ 24 viikkoa. 10. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai miespuolisten osallistujien, joiden seksikumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on käytettävä tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukautta hoidon jälkeen.

11. Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumuslomake ja pysty noudattamaan suunnitelmassa määrättyjä vierailuja ja siihen liittyviä menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettuja merkkejä aktiivisesta verenvuodosta vauriossa (pois lukien positiivinen piilevä veri ulosteessa).
2. Sydän- ja pylorus-tukokset voivat vaikuttaa potilaan syömiseen ja mahalaukun tyhjenemiseen tai haitata lääkkeiden nielemistä.
3. Diagnosoitu HER2-positiiviseksi adenokarsinoomaksi mahalaukun ja ruokatorven risteyksessä.
4. Aiemmin saanut systemaattista hoitoa edenneen tai metastaattisen adenokarsinooman vuoksi mahalaukun ja ruokatorven liitoskohdassa.
5. Perifeerinen neurotoksisuus ei ole palautunut tasolle 1 edellisen hoidon jälkeen.
6. Tiedetään, että dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) on puutteellinen (tai se on kokenut limakalvotoksisuutta, joka on asteen 3 tai korkeampi aiemmissa fluorourasiilia sisältävissä hoidoissa).
7. Tiedetään olevan allerginen jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai kemoterapialääkkeelle (tigio, albumiiniin sitoutunut paklitakseli) formulaation komponenteille (jolla on ollut asteen 3 tai sitä korkeampia allergisia reaktioita).
8. Aiemmin altistettu mille tahansa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-, PD-L2-, CD137-, CTLA-4-vasta-ainehoidolle tai mille tahansa muulle vasta-aineelle tai lääkkeelle, joka kohdistuu T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
9. Osallistua samaan aikaan toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen, paitsi jos osallistut havainnointiin (ei-interventiotutkimukseen) tai interventiotutkimuksen seurantavaiheeseen.
10. Kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa on saatu systeemistä systeemistä hoitoa kiinalaisilla kasvirohdoilla tai immunomoduloivilla lääkkeillä (mukaan lukien tymosiini, interferoni, interleukiini jne.), joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita;
11. Neljän viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta käytettiin immunosuppressiivisia lääkkeitä, lukuun ottamatta paikallisia kortikosteroideja, jotka annettiin nenäsumutteen, inhaloinnin tai muiden reittien kautta, tai systeemisiä kortikosteroideja, jotka annettiin fysiologisina annoksina (ts. enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja) tai steroideja käytettiin varjoaineallergioiden estämiseen.

12. 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suunniteltu saamaan heikennettyjä eläviä rokotteita tutkimusjakson aikana.

    Huomautus: On sallittua saada inaktivoituja virusrokotteita kausi-influenssaa varten 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Mutta heikennettyjen elävien influenssarokotteiden vastaanottaminen ei ole sallittua;

13. joille on tehty suuria kirurgisia toimenpiteitä (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai heidän odotetaan tarvitsevan suurta leikkausta tutkimushoitojakson aikana; Laparoskooppinen tutkimusleikkaus suoritettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
14. Toksisuus (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ei-kliinisesti merkitseviä ja oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia) National Cancer Instituten yleisen standarditerminologian 5.0 (NCI CTCAE v5.0) tasolla 0 tai 1, joka johtuu aikaisemmista kasvainten vastaisista hoidoista ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
15. Tiedetään, että on olemassa oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta. Koehenkilöille, joilla on aivojen etäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa, jos heidän tilansa on vakaa (ei näyttöä kuvantamisen etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoa, ja toistuvat kuvantamistutkimukset vahvistavat, ettei uusista tai laajentuneista aivometastaaseista ole näyttöä) eivätkä he tarvitse steroidihoitoa vähintään 14 päivään ennen ensimmäistä koehoidon antamista, he voivat osallistua tutkimukseen. Tämä poikkeus ei sisällä syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, joka tulisi sulkea pois sen vakaasta kliinisestä tilasta huolimatta.
16. Voidaan valita mikä tahansa askites, joka voidaan havaita fyysisessä tarkastuksessa, aiemmin hoidettu tai edelleen hoitoa vaativa askites, jossa on vain pieni määrä askitesta, mutta ei oireita.
17. Potilaat, joilla on saman verran nesteen kertymistä rintaontelon molemmille puolille tai runsaasti nestettä kertynyt rintaontelon toiselle puolelle, tai potilaat, jotka ovat aiheuttaneet hengityshäiriöitä ja tarvitsevat vedenpoistoa.
18. Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja joilla on halvausriski.
19. Tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai sairaushistoria viimeisen kahden vuoden aikana (vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö tai Graven tauti, joka ei vaadi systemaattista hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka tarvitsee vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa ja tyypin I diabetespotilaat jotka tarvitsevat vain insuliinikorvaushoitoa, voidaan sisällyttää ryhmään).
20. Tiedossa oleva primaarinen immuunipuutos.
21. Tiedetään, että hänellä on aktiivinen keuhkotuberkuloosi.
22. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
23. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (ts. HIV-vasta-ainepositiivinen).
24. Vaikeat infektiot, jotka ovat aktiivisia tai huonosti hallinnassa kliinisesti.
25. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitus II-IV) tai oireinen tai huonosti hallittu rytmihäiriö.
26. Hallitsematon valtimoverenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) jopa standardoidun hoidon jälkeen.
27. Sinulla on ollut valtimotromboemboliatapahtumia, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriöt tai ohimenevät iskeemiset kohtaukset, 6 kuukauden aikana ennen hoitoon ilmoittautumista.
28. Merkittävä aliravitsemus (painonpudotus 5 % 1 kuukauden sisällä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta, painonpudotus > 15 % 3 kuukauden sisällä tai 1/2 tai enemmän ruokailun väheneminen 1 viikon sisällä), paitsi aliravitsemus korjaus yli 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoannosta.
29. Anamneesissa syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista (implantoitavaa laskimoinfuusioporttia tai katetriin liittyvää tromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä "vakavana" tromboemboliana).
30. Hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-pahanlaatuiset elinten tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään, jotka voivat johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa.
31. Hepatoenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child Pugh B -aste tai vaikeampi kirroosi.
32. Kasvaimeen liittyvä suolitukos (3 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) tai seuraavat sairaudet: tulehduksellinen suolistosairaus tai laaja suolen resektio (osittainen tai laaja suolen resektio, johon liittyy samanaikainen krooninen ripuli), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus.
33. Tiedetään olevan akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B -virus (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA-viruskuorma ≥ 200 IU/ml tai ≥ 103 kopiomäärä/ml) tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen).
34. Aktiiviset kuppatartunnan saaneet henkilöt, jotka tarvitsevat hoitoa.
35. Ruoansulatuskanavan perforaatiota ja/tai fisteliä on ollut 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, paitsi potilailla, joilla on mahasyövän perforaatio, joille on tehty mahasyövän primaarisen leesion kirurginen resektio.
36. Kärsivät interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaatii steroidihormonihoitoa.

37. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, lukuun ottamatta:

    • Pahanlaatuisten kasvainten täydellinen remissio (CR) vähintään 2 vuoden ajan ennen ilmoittautumista eikä lisähoitoa tarvita tutkimusjakson aikana;
    • Ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamia, kuten nevi, jotka on hoidettu asianmukaisesti ja joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta;
    • In situ -syöpä riittävällä hoidolla eikä merkkejä taudin uusiutumisesta.
38. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.
39. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielisairaudet tai poikkeavat laboratorioarvot, jotka voivat johtaa lisääntyneeseen riskiin osallistua tutkimukseen tai lääkkeiden antamiseen tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa, ja potilaiden sisällyttämiseen tähän tutkimukseen kelpaamattomina tutkijan arvio.