Účinnost a bezpečnost sintilimabu v kombinaci s Nab-paclitaxelem a Tegiem (aTS) jako léčba první linie neresekabilního lokálně pokročilého, recidivujícího nebo metastatického adenokarcinomu žaludečního a gastroezofageálního spojení, klinická studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

1. Neresekabilní lokálně pokročilý, recidivující nebo metastazující adenokarcinom v místě spojení žaludku a jícnu (včetně karcinomu signet ring cell carcinoma, mucinózního adenokarcinomu a hepatoidního adenokarcinomu) potvrzený histopatologickým vyšetřením.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Skóre ECOG PS je 0 nebo 1.
4. Doba od ukončení předchozí (nové) adjuvantní chemoterapie/radioterapie do recidivy onemocnění je delší než 6 měsíců.
5. Paliativní léčba lokálních lézí (necílové léze) by měla trvat déle než 2 týdny do randomizace.
6. Podle RECIST v1.1 by měla existovat alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze.
7. Může poskytnout archivované nebo čerstvé patologické tkáně do 6 měsíců od podpisu dokumentu informovaného souhlasu pro testování PD-L1 a získat výsledky testů.
8. Mít dostatečné funkce orgánů a kostní dřeně, definované takto:

1) Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l; Obsah hemoglobinu (HGB) ≥ 8,0 g/dl. Během prvních 7 dnů od vyšetření nebyly použity žádné G-CSF, GM-CSF, Meg CSF, TPO, EPO, transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.

2) Funkce jater: Pacienti bez jaterních metastáz vyžadují celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × normální horní hranice (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN. Pacienti s jaterními metastázami vyžadují celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × normální horní hranice (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN.

3) Renální funkce: Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 60 ml/min (Vypočítejte pomocí vzorce CKD-EPI) 4) Adekvátní koagulační funkce je definována jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; Pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v rozmezí předepsaných antikoagulačních léků; 5) Močová rutina: Protein v moči<2+; Pokud je protein v moči ≥ 2+, 24hodinová kvantifikace proteinu v moči musí být <1,0 g.

9. Očekávaná doba přežití ≥ 24 týdnů. 10. Účastnice ve fertilním věku nebo mužští účastníci, jejichž sexuálními partnery jsou účastnice v plodném věku, jsou povinni používat účinnou antikoncepční opatření po celou dobu léčby a 6 měsíců po ukončení léčby.

11. Podepište písemný informovaný souhlas a buďte schopni dodržet návštěvy a související postupy stanovené v plánu.

Kritéria vyloučení:

1. Známé známky aktivního krvácení v lézi (vyjma pozitivního okultní krve ve stolici).
2. Obstrukce kardie a pyloru může ovlivnit pacientovo stravování a vyprazdňování žaludku nebo bránit polykání léků.
3. Diagnostikován jako HER2 pozitivní adenokarcinom na spojení žaludku a jícnu.
4. Dříve dostával systematickou léčbu pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu na spojení žaludku a jícnu.
5. Periferní neurotoxicita se po předchozí léčbě nezvrátila na úroveň 1.
6. Je známo, že dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD) je nedostatečná (nebo má slizniční toxicitu stupně 3 nebo vyšší při předchozích léčbách obsahujících fluorouracil).
7. Je známo, že je alergický na jakoukoli složku lékové formy obsahující monoklonální protilátku nebo chemoterapeutický lék (tigio, paklitaxel vázaný na albumin (prodělal alergické reakce stupně 3 nebo vyšší).
8. Dříve vystavené jakékoli anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 protilátkové terapii nebo jakékoli jiné protilátkové nebo lékové kostimulaci T lymfocytů nebo dráhám kontrolních bodů.
9. Účastnit se současně jiné intervenční klinické studie, pokud se neúčastníte observační (neintervenční) klinické studie nebo fáze následného sledování intervenční studie.
10. Do 2 týdnů před prvním podáním byla podána systémová systémová léčba čínskou bylinnou medicínou nebo imunomodulačními léky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu atd.) s protinádorovými indikacemi;
11. Během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby byly použity imunosupresivní léky, s výjimkou lokálních kortikosteroidů podávaných nosním sprejem, inhalací nebo jinými cestami nebo systémových kortikosteroidů podávaných ve fyziologických dávkách (tj. k prevenci alergií na kontrastní látky nebylo použito více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) nebo steroidů.

12. Během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo plánovanou aplikací atenuovaných živých vakcín během období studie.

    Poznámka: Je povoleno podat inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce do 4 týdnů před prvním podáním; Není však povoleno přijímat atenuované živé vakcíny proti chřipce;

13. podstoupili velké chirurgické zákroky (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se u nich očekává, že budou během období studijní léčby vyžadovat větší chirurgický zákrok; Laparoskopická explorační operace byla provedena během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
14. Toxicita (s výjimkou vypadávání vlasů, neklinicky významných a asymptomatických laboratorních abnormalit) na úrovni 0 nebo 1 podle Common Standard Terminology 5.0 National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) způsobená předchozí protinádorovou léčbou před počáteční léčbou ve studii.
15. Je známo, že existují symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. U subjektů s mozkovými metastázami, kteří podstoupili předchozí léčbu, pokud je jejich stav stabilní (nejsou žádné známky progrese zobrazovacího vyšetření alespoň 4 týdny před prvním podáním zkušební léčby a opakovaná zobrazovací vyšetření nepotvrdí žádné známky nových nebo zvětšených mozkových metastáz) a nepotřebují léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dnů před prvním podáním zkušební léčby, mohou se studie zúčastnit. Tato výjimka nezahrnuje rakovinnou meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na její stabilní klinický stav.
16. Lze vybrat jakýkoli ascites, který lze detekovat během fyzikálního vyšetření, ascites, který byl dříve léčen nebo stále vyžaduje léčbu, přičemž na zobrazení je zobrazeno pouze malé množství ascitu, ale žádné příznaky.
17. Pacienti se stejným množstvím nahromaděné tekutiny na obou stranách hrudní dutiny nebo s velkým množstvím tekutiny na jedné straně hrudní dutiny nebo ti, kteří způsobili respirační dysfunkci a vyžadují drenáž.
18. Pacienti s kostními metastázami, kterým hrozí paralýza.
19. Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo onemocnění v anamnéze v posledních dvou letech (vitiligo, psoriáza, alopecie nebo Graveova choroba, která nevyžaduje systematickou léčbu v posledních dvou letech, hypotyreóza vyžadující pouze substituční hormonální léčbu štítné žlázy a pacienti s diabetem I. které potřebují pouze substituční léčbu inzulínem, lze zařadit do skupiny).
20. Známá anamnéza primární imunodeficience.
21. Je známo, že má aktivní plicní tuberkulózu.
22. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
23. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na HIV protilátky).
24. Závažné infekce, které jsou aktivní nebo špatně klinicky kontrolované.
25. Symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikace II-IV podle New York Heart Association) nebo symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie.
26. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) i po standardní léčbě.
27. Během 6 měsíců před zařazením do léčby jste prodělal(a) jakékoli příhody arteriálního tromboembolismu, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulárních příhod nebo přechodných ischemických ataků.
28. Významná podvýživa (úbytek hmotnosti o 5 % během 1 měsíce od podpisu informovaného souhlasu, ztráta hmotnosti > 15 % během 3 měsíců nebo pokles příjmu potravy o 1/2 a více během 1 týdne), s výjimkou podvýživy korekci více než 4 týdny před podáním první dávky studovaného léku.
29. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie (implantovatelný žilní infuzní port nebo trombóza související s katetrem nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii).
30. Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.
31. Hepatoencefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh B stupeň nebo závažnější cirhóza.
32. Anamnéza střevní obstrukce související s nádorem (během 3 měsíců před podpisem informovaného souhlasu) nebo následující onemocnění: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev (částečná nebo rozsáhlá resekce střeva se současným chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida.
33. Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní a HBV DNA virová zátěž ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 103 počet kopií/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA pozitivní).
34. Aktivní syfilis infikovaní jedinci, kteří vyžadují léčbu.
35. Existuje anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do studie, s výjimkou pacientů s perforací karcinomu žaludku, kteří podstoupili chirurgickou resekci primární léze karcinomu žaludku.
36. Trpící intersticiální plicní chorobou, která vyžaduje léčbu steroidními hormony.

37. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, s výjimkou:

    • Kompletní remise (CR) maligních nádorů po dobu alespoň 2 let před zařazením do studie a během období studie není vyžadována žádná další léčba;
    • Nemelanomová rakovina kůže nebo maligní névy podobné pihám, které byly adekvátně léčeny a nemají žádné známky recidivy onemocnění;
    • Rakovina in situ s dostatečnou léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
38. Těhotné nebo kojící pacientky.
39. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální hodnoty laboratorních testů, které mohou vést ke zvýšenému riziku účasti ve studii nebo podávání léků, nebo k interferenci s interpretací výsledků studie a zařazení pacientů jako nezpůsobilých k účasti v této studii na základě úsudek výzkumníka.