Eficacia y seguridad de sintilimab combinado con nab-paclitaxel y tegio (aTS) como tratamiento de primera línea del adenocarcinoma irresecable localmente avanzado, recurrente o metastásico de la unión gástrica y gastroesofágica, un estudio clínico de fase II

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma localmente avanzado, recurrente o metastásico no resecable en la unión del estómago y el esófago (incluido el carcinoma de células en anillo de sello, el adenocarcinoma mucinoso y el adenocarcinoma hepatoide) confirmado mediante examen histopatológico.
2. Edad ≥ 18 años.
3. La puntuación ECOG PS es 0 o 1.
4. El tiempo desde el final de la quimioterapia/radioterapia adyuvante anterior (nueva) hasta la recurrencia de la enfermedad es superior a 6 meses.
5. El tratamiento paliativo para las lesiones locales (lesiones no diana) debe durar más de 2 semanas hasta la aleatorización.
6. Según RECIST v1.1, debe haber al menos una lesión medible o evaluable.
7. Puede proporcionar tejidos patológicos archivados o frescos dentro de los 6 meses posteriores a la firma del documento de consentimiento informado para la prueba de PD-L1 y obtener los resultados de la prueba.
8. Tener funciones suficientes de órganos y médula ósea, definidas de la siguiente manera:

1) Rutina de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; Contenido de hemoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL. No se utilizaron G-CSF, GM-CSF, Meg CSF, TPO, EPO, transfusiones de glóbulos rojos o transfusiones de plaquetas dentro de los primeros 7 días del examen.

2) Función hepática: los pacientes sin metástasis hepática requieren bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN. Los pacientes con metástasis hepática requieren bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × LSN.

3) Función renal: tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min (calcular utilizando la fórmula CKD-EPI) 4) La función de coagulación adecuada se define como un índice estandarizado internacional (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; Si el sujeto está recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT esté dentro del rango de fármacos anticoagulantes prescritos; 5) Rutina urinaria: Proteína urinaria<2+; Si la proteína en orina es ≥ 2+, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser <1,0 g.

9. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 24 semanas. 10. Las participantes femeninas en edad fértil o los participantes masculinos cuyas parejas sexuales sean mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período de tratamiento y 6 meses después del período de tratamiento.

11. Firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y poder cumplir con las visitas y procedimientos relacionados estipulados en el plan.

Criterio de exclusión:

1. Signos conocidos de sangrado activo en la lesión (excluyendo sangre oculta en heces positiva).
2. La obstrucción del cardias y del píloro puede afectar la alimentación y el vaciamiento gástrico del paciente, o dificultar la deglución de medicamentos.
3. Diagnosticado como adenocarcinoma HER2 positivo en la unión del estómago y el esófago.
4. Recibió previamente tratamiento sistemático para adenocarcinoma avanzado o metastásico en la unión del estómago y el esófago.
5. La neurotoxicidad periférica no se ha recuperado al nivel 1 después del tratamiento anterior.
6. Se sabe que la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es deficiente (o ha experimentado toxicidad en las mucosas de grado 3 o superior en tratamientos previos que contienen fluorouracilo).
7. Se sabe que es alérgico a cualquier componente de la formulación de anticuerpos monoclonales o fármacos de quimioterapia (tigio, paclitaxel unido a albúmina) (haber experimentado reacciones alérgicas de grado 3 o superior).
8. Expuesto previamente a cualquier terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.
9. Participar en otro estudio clínico de intervención al mismo tiempo, a menos que participe en un estudio clínico observacional (sin intervención) o en la etapa de seguimiento de un estudio de intervención.
10. Dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, se ha recibido tratamiento sistémico con hierbas medicinales chinas o fármacos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón, interleucina, etc.) con indicaciones antitumorales;
11. En las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, se utilizaron fármacos inmunosupresores, excluyendo los corticosteroides locales administrados mediante aerosol nasal, inhalación u otras vías, o los corticosteroides sistémicos administrados en dosis fisiológicas (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides), o se utilizaron esteroides para prevenir alergias a los agentes de contraste.

12. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o planeado recibir vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio.

    Nota: Se permite recibir vacunas virales inactivadas contra la influenza estacional dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración; Pero no está permitido recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza;

13. Se ha sometido a procedimientos quirúrgicos mayores (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o se espera que requieran una cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio; La cirugía de exploración laparoscópica se realizó dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Toxicidad (excluyendo pérdida de cabello, anomalías de laboratorio asintomáticas y no clínicamente significativas) en el nivel 0 o 1 de la Terminología estándar común 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) causada por tratamientos antitumorales previos al tratamiento inicial del estudio.
15. Se sabe que existen metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Para sujetos con metástasis cerebrales que han recibido tratamiento previo, si su condición es estable (no hay evidencia de progresión en las imágenes al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento de prueba, y los exámenes de imágenes repetidos no confirman evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas) y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera administración del tratamiento del ensayo, pueden participar en el ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe excluirse independientemente de su condición clínica estable.
16. Se puede seleccionar cualquier ascitis que pueda detectarse durante el examen físico, ascitis que haya sido tratada previamente o que aún requiera tratamiento, y que solo se muestre una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes pero sin síntomas.
17. Pacientes con igual cantidad de acumulación de líquido en ambos lados de la cavidad torácica, o gran cantidad de acumulación de líquido en un lado de la cavidad torácica, o aquellos que han causado disfunción respiratoria y requieren drenaje.
18. Pacientes con metástasis óseas que tienen riesgo de parálisis.
19. Enfermedad autoinmune conocida o sospechada o antecedentes médicos de la enfermedad en los últimos dos años (vitiligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Grave que no necesita tratamiento sistemático en los últimos dos años, hipotiroidismo que solo necesita terapia de reemplazo de hormona tiroidea y pacientes con diabetes tipo I que sólo necesitan terapia de reemplazo de insulina pueden incluirse en el grupo).
20. Historia conocida de inmunodeficiencia primaria.
21. Se sabe que tiene tuberculosis pulmonar activa.
22. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
23. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, Anticuerpos VIH positivos).
24. Infecciones graves que están activas o mal controladas clínicamente.
25. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación II-IV de la New York Heart Association) o arritmia sintomática o mal controlada.
26. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) incluso después de recibir tratamiento estandarizado.
27. Haber experimentado algún evento de tromboembolismo arterial, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción para el tratamiento.
28. Desnutrición significativa (una pérdida de peso del 5% dentro de 1 mes de firmar el formulario de consentimiento informado, una pérdida de peso de> 15% dentro de 3 meses, o una disminución de la mitad o más en la ingesta de alimentos dentro de 1 semana), excepto desnutrición corrección de más de 4 semanas antes de la primera dosis de la administración del fármaco del estudio.
29. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (el puerto de infusión venosa implantable o la trombosis relacionada con el catéter, o la trombosis venosa superficial no se consideran tromboembolismo "grave").
30. Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades sistémicas o de órganos no malignos o reacciones secundarias al cáncer, que pueden provocar un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.
31. Hepatoencefalopatía, síndrome hepatorrenal o cirrosis de grado B de Child Pugh o más grave.
32. Historia de obstrucción intestinal relacionada con un tumor (dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado) o las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa (resección intestinal parcial o extensa con diarrea crónica concurrente), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
33. Se sabe que tiene el virus de la hepatitis B activo agudo o crónico (HBsAg positivo y carga viral de ADN del VHB ≥ 200 UI/mL o ≥ 103 número de copias/mL) o virus de la hepatitis C activo agudo o crónico (anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC positivo).
34. Individuos infectados con sífilis activa que requieren tratamiento.
35. Hay antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio, excepto en pacientes con perforación por cáncer gástrico que se han sometido a resección quirúrgica de la lesión primaria de cáncer gástrico.
36. Sufre de enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento con hormonas esteroides.

37. Historia de otros tumores malignos primarios, excluyendo:

    • Remisión completa (CR) de tumores malignos durante al menos 2 años antes de la inscripción y no se requiere tratamiento adicional durante el período del estudio;
    • Cáncer de piel no melanoma o nevos pecosos malignos que hayan sido tratados adecuadamente y no tengan evidencia de recurrencia de la enfermedad;
    • Cáncer in situ con tratamiento suficiente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
38. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.
39. Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o valores anormales de pruebas de laboratorio que puedan conducir a un mayor riesgo de participación en el estudio o administración de medicamentos, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y la inclusión de pacientes como no elegibles para participar en este estudio según el juicio del investigador.