Skuteczność i bezpieczeństwo sintilimabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i Tegio (aTS) w leczeniu pierwszego rzutu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego – badanie kliniczne fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany gruczolakorak, nawrotowy lub z przerzutami na styku żołądka i przełyku (w tym rak sygnetowaty, gruczolakorak śluzowy i gruczolakorak wątrobowy) potwierdzony badaniem histopatologicznym.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Wynik ECOG PS wynosi 0 lub 1.
4. Czas od zakończenia poprzedniej (nowej) uzupełniającej chemioterapii/radioterapii do nawrotu choroby przekracza 6 miesięcy.
5. Leczenie paliatywne zmian miejscowych (zmian nie docelowych) powinno trwać dłużej niż 2 tygodnie do momentu randomizacji.
6. Zgodnie z RECIST v1.1 powinna istnieć co najmniej jedna zmiana możliwa do zmierzenia lub oceny.
7. Może dostarczyć zarchiwizowane lub świeże tkanki patologiczne w ciągu 6 miesięcy od podpisania dokumentu świadomej zgody na badanie PD-L1 i uzyskania wyników badania.
8. Posiadanie wystarczających funkcji narządów i szpiku kostnego, zdefiniowanych w następujący sposób:

1) Badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l; Zawartość hemoglobiny (HGB) ≥ 8,0 g/dL. W ciągu pierwszych 7 dni od badania nie stosowano G-CSF, GM-CSF, Meg CSF, TPO, EPO, transfuzji krwinek czerwonych i płytek krwi.

2) Czynność wątroby: Pacjenci bez przerzutów do wątroby wymagają stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby wymagają stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × GGN.

3) Czynność nerek: Szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 60 ml/min (obliczyć ze wzoru CKD-EPI) 4) Odpowiednią funkcję krzepnięcia definiuje się jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN; Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT mieści się w zakresie przepisanych leków przeciwzakrzepowych; 5) Rutynowe oddawanie moczu: Białko w moczu<2+; Jeśli zawartość białka w moczu wynosi ≥ 2+, dobowa ocena ilościowa białka w moczu musi wynosić <1,0 g.

9. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 24 tygodnie. 10. Uczestniczki w wieku rozrodczym lub uczestnicy płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu.

11. Podpisz pisemny formularz świadomej zgody i bądź w stanie przestrzegać wizytacji i powiązanych procedur przewidzianych w planie.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane objawy aktywnego krwawienia w obrębie zmiany chorobowej (z wyłączeniem dodatniego wyniku na obecność krwi utajonej w kale).
2. Niedrożność wpustu i odźwiernika może wpływać na jedzenie i opróżnianie żołądka pacjenta lub utrudniać połykanie leków.
3. Zdiagnozowano gruczolakoraka HER2-dodatniego na styku żołądka i przełyku.
4. Wcześniej otrzymywał systematyczne leczenie zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka na styku żołądka i przełyku.
5. Po poprzednim leczeniu neurotoksyczność obwodowa nie powróciła do poziomu 1.
6. Wiadomo, że dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD) ma niedobór (lub wystąpiła toksyczność wobec błon śluzowych stopnia 3 lub wyższego w przypadku poprzednich terapii zawierających fluorouracyl).
7. Wiadomo, że pacjent ma uczulenie na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub lek stosowany w chemioterapii (tigio, paklitaksel związany z albuminą) na składnik preparatu (po wystąpieniu reakcji alergicznych stopnia 3. lub wyższego).
8. Wcześniej narażony na terapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem nakierowanym na wspólną stymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego.
9. Uczestniczyć w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w tym samym czasie, chyba że uczestniczy w obserwacyjnym (nieinterwencyjnym) badaniu klinicznym lub w dalszym etapie badania interwencyjnego.
10. W ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem zastosowano leczenie ogólnoustrojowe ziołolecznictwem chińskim lub lekami immunomodulującymi (m.in. tymozyną, interferonem, interleukiną itp.) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi;
11. W okresie 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku stosowano leki immunosupresyjne, z wyjątkiem kortykosteroidów miejscowych podawanych w postaci aerozolu do nosa, wziewnej lub inną drogą oraz kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym podawanych w dawkach fizjologicznych (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) lub stosowano steroidy w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy.

12. W ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub planowanym otrzymaniem atenuowanych żywych szczepionek w okresie badania.

    Uwaga: Dopuszczalne jest przyjmowanie inaktywowanych szczepionek wirusowych przeciw grypie sezonowej w terminie 4 tygodni przed pierwszym podaniem; Niedozwolone jest jednak przyjmowanie żywych, atenuowanych szczepionek przeciwko grypie;

13. przeszli poważne zabiegi chirurgiczne (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub oczekuje się, że będą wymagać poważnego zabiegu operacyjnego w okresie leczenia objętego badaniem; Laparoskopową operację eksploracyjną przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Toksyczność (z wyłączeniem wypadania włosów, nieistotnych klinicznie i bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych) na poziomie 0 lub 1 wspólnego standardowego standardu terminologii 5.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE v5.0) spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym przed początkowym leczeniem objętym badaniem.
15. Wiadomo, że występują objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni, jeśli ich stan jest stabilny (brak dowodów na progresję w badaniach obrazowych co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leczenia próbnego, a powtarzane badania obrazowe nie potwierdzają żadnych dowodów na nowe lub powiększone przerzuty do mózgu) i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszym podaniem leku próbnego, mogą wziąć udział w badaniu. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od jego stabilnego stanu klinicznego.
16. Można wybrać dowolne wodobrzusze, które można wykryć podczas badania fizykalnego, wodobrzusze, które były wcześniej leczone lub nadal wymagają leczenia, przy czym na obrazowaniu widoczna jest tylko niewielka ilość wodobrzusza, ale nie występują żadne objawy.
17. Pacjenci, u których zgromadziła się jednakowa ilość płynu po obu stronach klatki piersiowej lub duża ilość płynu zgromadziła się po jednej stronie klatki piersiowej, lub ci, którzy spowodowali zaburzenia oddychania i wymagają drenażu.
18. Pacjenci z przerzutami do kości, zagrożeni porażeniem.
19. Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub choroba w wywiadzie w ciągu ostatnich dwóch lat (bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie lub choroba Grave’a, która nie wymaga systematycznego leczenia w ciągu ostatnich dwóch lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie terapii zastępczej hormonem tarczycy oraz pacjenci z cukrzycą typu I które wymagają jedynie insulinoterapii zastępczej, można włączyć do tej grupy).
20. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności.
21. Wiadomo, że ma aktywną gruźlicę płuc.
22. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
23. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko HIV).
24. Ciężkie zakażenia, które są aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie.
25. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV New York Heart Association) lub objawowa lub źle kontrolowana arytmia.
26. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) nawet po zastosowaniu standardowego leczenia.
27. Czy u pacjenta wystąpiły jakiekolwiek tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, incydenty naczyniowo-mózgowe lub przemijające ataki niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do leczenia.
28. Znaczące niedożywienie (utrata masy ciała o 5% w ciągu 1 miesiąca od podpisania formularza świadomej zgody, utrata masy ciała o > 15% w ciągu 3 miesięcy lub zmniejszenie o 1/2 lub więcej spożycia pokarmu w ciągu 1 tygodnia), z wyjątkiem niedożywienia korekta na więcej niż 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
29. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub jakakolwiek inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (wszczepiany port infuzyjny żylny, zakrzepica związana z cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową).
30. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne nienowotworowe choroby narządów lub układowe bądź wtórne reakcje na nowotwór, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.
31. Hepatoencefalopatia, zespół wątrobowo-nerkowy lub stopień B w skali Child-Pugh lub cięższa marskość wątroby.
32. Niedrożność jelit związana z nowotworem (w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) lub choroby: choroba zapalna jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa lub rozległa resekcja jelita z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
33. Wiadomo, że pacjent ma ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i miano wirusa HBV DNA ≥ 200 j.m./ml lub ≥ 103 kopii/ml) lub ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i dodatni RNA HCV).
34. Osoby zakażone aktywną kiłą, które wymagają leczenia.
35. W wywiadzie wystąpiła perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, z wyjątkiem pacjentów z perforacją raka żołądka, którzy przeszli chirurgiczną resekcję zmiany pierwotnej raka żołądka.
36. Chory na śródmiąższową chorobę płuc wymagającą leczenia hormonami steroidowymi.

37. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyłączeniem:

    • Całkowita remisja (CR) nowotworów złośliwych przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i brak konieczności dodatkowego leczenia w okresie badania;
    • Rak skóry inny niż czerniak lub znamiona złośliwe piegopodobne, które zostały odpowiednio leczone i nie ma cech nawrotu choroby;
    • Rak in situ po wystarczającym leczeniu i bez dowodów na nawrót choroby.
38. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
39. Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka udziału w badaniu lub podania leku, bądź zakłócenia interpretacji wyników badania i włączenia pacjentów jako niekwalifikujących się do udziału w tym badaniu na podstawie osąd badacza.