Vaihe I/II, [177Lu]Lu-NeoB:n annoksen määrittäminen ja optimointitutkimus kapesitabiinin kanssa yhdistelmänä potilailla, joilla on GRPR+, ER+, HER2 – etäpesäkkeinen rintasyöpä etenemisen jälkeen aiemman endokriinisen hoidon yhteydessä CDK4/6 Inhibi -laitteen kanssa. (NeoB-Cap1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen osallistumista.
2. Osallistuja on nainen tai mies aikuinen ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana.
3. Osallistujalla on histologisesti ja/tai sytologisesti dokumentoitu ER+-rintasyövän diagnoosi (ER-ilmentyminen >10 % kasvainsolujen tuman värjäytymisestä (PgR-ilmentymisestä riippumatta) (perustuu viimeisimpään paikallisen laboratorion testaamaan analysoituun kudosnäytteeseen).
4. Osallistujalla on HER2-negatiivinen (ASCO-CAP:n ohjeiden Wolff et al 2018 mukaisesti) rintasyöpä, joka on määritelty negatiiviseksi in situ -hybridisaatiotestiksi (ISH) tai IHC-statukseksi 0, 1+ tai 2+. Jos IHC on 2+, vaaditaan negatiivinen ISH (esim. FISH, CISH tai SISH) (perustuu viimeisimpään paikallisen laboratorion testaamaan analysoituun kudosnäytteeseen).

5. Osallistuja sai korkeintaan kolme aiempaa endokriinistä hoitoa (yksittäinen lääke tai yhdessä kohdennetun hoidon kanssa) etäpesäkehoitoa, joista vähintään yksi sisälsi endokriinisen hoidon yhdessä CDK4/6i:n kanssa. Lisäksi:

   • jos todetaan haitallinen tai epäilty vahingollinen ituradan BRCA1- tai BRCA2-mutaatio, osallistuja on saattanut myös saada PARP-inhibiittoripohjaista hoitoa.
   • Jos kyseessä on matala HER2-rintasyöpä (ASCO-CAP:n ohjeiden Wolff et al 2018 mukaan), osallistuja on saattanut myös saada Enhertu®.

   Huomautus: sairauden eteneminen adjuvantti-ET-hoidon aikana (CDK4/6i:n kanssa tai ilman) tai 12 kuukauden sisällä adjuvantti endokriinisen hoidon päättymisestä (CDK4/6i:n kanssa tai ilman) katsotaan hoitolinjaksi.

6. Osallistujalla on metastaattinen rintasyöpä, jonka taudin eteneminen on radiologisesti vahvistettu viimeisimmän hoidon jälkeen

7. Osallistujalla tulee olla mitattavissa oleva sairaus, eli vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio RECIST 1.1:n mukaisesti. (aiemmin säteilytetyssä paikassa oleva leesio voidaan laskea kohdevaurioksi vain, jos on selvää merkkejä etenemisestä säteilytyksen jälkeen) paikallisen arvioinnin mukaan.

   Huomautus: Jos läsnä on vain lyyttisiä luuvaurioita, niillä on oltava vähintään yksi pehmytkudoskomponenttileesio, joka voidaan arvioida TT:llä tai MRI:llä ja joka täyttää mitattavuuden määritelmän RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti (osallistujat, joilla on vain yksi pääosin lyyttinen luuvaurio jotka on aiemmin säteilytetty, ovat kelvollisia, jos on dokumentoitua näyttöä luuvaurion taudin etenemisestä säteilytyksen jälkeen).

8. Osallistujalla on vähintään yksi kohdeleesio [RECIST 1.1:n mukaan ja perustuu perustason kontrastitehosteiseen TT:hen (tai MRI:hen), jossa [68Ga]Ga-NeoB:n otto on maksan yläpuolella PET/CT:ssä tai PET/MRI:ssä paikallisen lukeman mukaan . Lisäksi:

   • Osallistujan, jolla on maksa- tai keuhkosairaus, täytyy osoittaa [68Ga]Ga-NeoB:n ottoa maksan yläpuolella seuraavasti:
   • Jos kyseessä on maksasairaus (jos keuhkovaurioita ei ole), ≥ 50 %:ssa kaikista TT-mittattavissa olevista maksavaurioista (RECIST 1.1)
   • Jos kyseessä on keuhkosairaus (jos maksassa ei ole vaikutusta), ≥ 50 %:ssa kaikista TT:llä mitattavissa olevista keuhkovaurioista (RECIST 1.1)
   • Osallistujien, joilla on sekä maksasairaus että keuhkosairaus, täytyy osoittaa [68Ga]Ga-NeoB:n ottoa maksan yläpuolella ≥ 50 %:ssa kaikista TT-mitattavissa olevista vaurioista joko maksassa tai keuhkoissa (RECIST 1.1) ja vähintään yhdessä mitattavissa olevassa leesiossa jäljellä olevassa elimessä ( keuhkot tai maksa)

9. Osallistujat, joilla on keskushermoston (CNS) vaikutus, ovat kelpoisia, jos he täyttävät KAIKKI seuraavat kriteerit:

   • Vähintään 2 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
   • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana
   • Osallistuja ei saa steroideja ja/tai epilepsialääkkeitä aivometastaaseihin radioliganditutkimushoidon aloitushetkellä
10. Osallistujalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso 0 tai 1.

11. Osallistujalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan (paikallisen laboratorion arvioimina):

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l
    • Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l
    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min käyttämällä kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöä
    • Kokonaisbilirubiini (TBIL) < 1,5 × ULN (kaiken kohonneen bilirubiinin tulee olla oireeton ilmoittautumisen yhteydessä), paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat osallistujat, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN
    • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN. Jos osallistujalla on maksametastaaseja, osallistuja on kelvollinen tutkimukseen, jos ALAT ja AST < 5 X ULN.
    • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 × ULN Huomautus: verihiutaleiden siirtoa, punasolusiirtoa tai G-CSF:ää ei sallita seulontavaiheen aikana ICF-allekirjoituksen jälkeen
    • Osallistujalla tulee olla seuraavat laboratorioarvot normaalirajoissa tai korjattu normaaleihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta:
    • kalium
    • Magnesium
    • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin)
12. Osallistujan on kyettävä nielemään kapesitabiinitabletit.
13. Osallistujan tulee kyetä kommunikoimaan tutkijan kanssa ja noudattamaan tutkimusmenettelyjen vaatimuksia.

14. Vaiheen I osassa vain naispuolisen osallistujan on oltava postmenopausaalisessa tilassa tutkimushoidon aloittamisen aikana.

    Postmenopausaalinen tila määritellään joko:

    • Aiempi kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman)
    • Ikä ≥ 60 vuotta
    • Ikä < 60 vuotta ja ≥ 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota, ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja estradioli ovat postmenopausaalisilla paikallisilla normaaleilla.
    • Alle 60-vuotiaat: hoidon aiheuttama kuukautiset yli 12 kuukauden ajan FSH:n ja estradiolin sarjamittauksilla postmenopausaalisilla alueilla (NCCN V4 2023).
    • Alle 60-vuotiaat: tamoksifeenilla FSH:n ja estradiolin sarjamittauksilla postmenopausaalisilla alueilla Huomautus: Munasarjan säteily tai hoito gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistilla (GnRHas, esim. gosereliiniasetaatti) ei ole sallittu munasarjojen suppression induktiossa faasin I osassa.

15. Vain vaiheen II osalle

    • Naispuolinen osallistuja on postmenopausaalinen yllä olevien kriteerien mukaisesti tutkimushoidon alkaessa.
    • Naispuolinen osallistuja on pre/perimenopausaalisessa tutkimushoidon alkaessa

Premenopausaalinen tila määritellään joko:

• Potilaalla oli viimeiset kuukautiset viimeisen 12 kuukauden aikana TAI
• Jos käytät tamoksifeenia tai toremifeenia viimeisten 14 päivän aikana, FSH ja estradioli premenopausaalisilla alueilla sarjamittauksissa TAI
• Jos kyseessä on hoidon aiheuttama kuukautiset, FSH ja estradioli premenopausaalisilla alueilla sarjamittauksissa Huomautus: Peri-menopausaalinen tila ei määritellä premenopausaaliseksi eikä postmenopausaaliseksi (katso määritelmä yllä).

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuja, jolla on oireinen sisäelinten sairaus tai mikä tahansa sairaus, jolla on hengenvaarallisten komplikaatioiden riski tutkijan arvion mukaan.
2. Osallistuja on saanut aikaisempaa kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa (sallittu neoadjuvantti-/adjuvanttihoidossa, ellei etenemistä tai uusiutumista ole ilmennyt adjuvanttikemoterapian aikana tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen).
3. Osallistuja on saanut aikaisempaa kapesitabiinihoitoa
4. Aiempi yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin tutkimushoidolle tai niiden apuaineille tai samanlaisten kemiallisten ryhmien lääkkeille.
5. Osallistujalla on tulehduksellinen rintasyöpä seulonnassa.
6. Osallistujalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista.
7. Osallistuja on saanut aiempaa hoitoa terapeuttisella radiofarmaseuttisella lääkkeellä
8. Aiempi ulkoinen sädehoito (EBRT) yli 25 %:iin luuytimestä.
9. Osallistujalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää.
10. Osallistujalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. hallitsemattomat haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio) tutkijan harkinnan mukaan.
11. Osallistujalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä, olisi vasta-aiheinen kliiniseen tutkimukseen osallistumiselle tai vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiivinen hoitamaton tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus jne.).
12. Osallistujalla on ollut tai on meneillään akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä seulonnasta.

13. Aiempi tai nykyinen diagnoosi sydämen vajaatoiminnasta, kliinisesti merkittävästä sydänsairaudesta tai EKG-poikkeavuuksista, jotka viittaavat merkittävään turvallisuusriskiin tutkimukseen osallistuville, kuten:

    • Dokumentoitu sydäninfarkti (MI), angina pectoris, kardiomyopatia, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
    • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitzin tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos)
    • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
    • TdP:n riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalsemia, hypokalemia tai hypomagnesemia, sydämen vajaatoiminta historiassa tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia
    • Kyvyttömyys määrittää Friderician QT-korjauskaavan (QTcF) aikaväliä
    • Lepo-QTcF ≥ 450 ms (mies) tai ≥ 460 ms (nainen) seulonnassa standardien 12-kytkentäisten EKG-arvojen mukaisesti, jotka määritellään kolmen EKG:n keskiarvona ja arvioitiin paikallisesti
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai MUGA:lla määritettynä.
    • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman.
14. Osallistuja saa tällä hetkellä brivudiinia, jota ei voida keskeyttää vähintään 4 viikkoa ennen kapesitabiinihoidon aloittamista.
15. Osallistuja saa tällä hetkellä NEP-inhibiittoreita (eli Entresto®), eikä tälle osallistujalle voi hankkia kuvia dosimetria-arviointia varten kohdan 8.7.3 mukaisesti.
16. Osallistuja, jolla on tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos tai suvussa puutos.
17. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisajan sisällä tai 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi; tai paikallisten määräysten mukaisesti.

18. Seksuaalisesti aktiiviset miespuoliset osallistujat, jotka eivät halua:

    • pysyä pidättyväisenä (väistämättä seksiä) tai
    • käytä kondomia tutkimushoidon aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen [177Lu]Lu-NeoB:n annon jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen kapesitabiiniannoksen jälkeen (tai paikallisten lääkemääräystietojen mukaan) sen mukaan kumpi on pidempi, lisäksi erittäin tehokas menetelmä, jota kumppani, joka on hedelmällisessä iässä oleva nainen, käyttää.

    Huomautus: Kondomi vaaditaan kaikilta seksuaalisesti aktiivisilta miehiltä, ​​jotta he eivät synny lapsen syntyä ja estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta kumppanilleen. Lisäksi miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä yllä mainittuna ajanjaksona.

19. Osallistujat, jotka ovat kyvyttömiä antamaan tietoisen suostumuksen paikallisten säännösten edellyttäessä (esim. EU:ssa).

20. Vain vaiheen II osalle

    • Raskaana olevat tai imettävät naiset
    • Hedelmällisessä iässä olevat naiset eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, eivät saa osallistua tähän tutkimukseen, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja enintään 7 kuukauden ajan [177Lu]Lu:n viimeisen annon jälkeen. -NeoB tai 6 kuukautta viimeisen kapesitabiiniannoksen jälkeen (tai paikallisten lääkemääräystietojen mukaan) sen mukaan, kumpi on pidempi. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Naisen molemminpuolinen munanjohdinligaatio, naisen sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoistoleikkaus kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai täydellinen kohdunpoisto vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    • Mieskumppanin sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten kumppanien tulee olla vasektomoitu mieskumppanin ainoa kumppani.
    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) asettaminen ja samanaikainen ehkäisymenetelmien käyttö: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.