Фаза I/II, исследование по подбору и оптимизации дозы [177Lu]Lu-NeoB в комбинации с капецитабином у пациентов с метастатическим раком молочной железы GRPR+, ER+, HER2- после прогрессирования на предыдущей эндокринной терапии в сочетании с ингибитором CDK4/6. (NeoB-Cap1)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
2. Участником является взрослый мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
3. У участника имеется гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы ER+ (экспрессия ER >10 % окраски ядер опухолевых клеток (независимо от экспрессии PgR) (на основе последнего проанализированного образца ткани, протестированного в местной лаборатории).
4. У участницы HER2-отрицательный (в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP Wolff et al 2018) рак молочной железы, определяемый как отрицательный результат гибридизационного теста in situ (ISH) или статус IHC 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, требуется отрицательный результат ISH (например, FISH, CISH или SISH) (на основе последнего проанализированного образца ткани, протестированного в местной лаборатории).

5. Участник получал не более трех схем эндокринной терапии (один препарат или в сочетании с таргетной терапией) в метастатических условиях, из которых по крайней мере один включал эндокринную терапию в сочетании с CDK4/6i. Кроме того:

   • в случае подтвержденного наличия вредной или подозреваемой вредной мутации зародышевой линии BRCA1 или BRCA2 участник также мог получить терапию на основе ингибитора PARP.
   • В случае рака молочной железы с низким уровнем HER2 (в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP Wolff et al 2018) участница также могла получать Enhertu®.

   Примечание: прогрессирование заболевания на фоне адъювантной ЭТ (с CDK4/6i или без него) или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии (с CDK4/6i или без него) будет считаться линией терапии.

6. У участницы метастатический рак молочной железы с радиологически подтвержденным прогрессированием заболевания после последней терапии.

7. У участника должно быть измеримое заболевание, т. е. хотя бы одно измеримое поражение согласно RECIST 1.1. (поражение на ранее облученном участке можно считать целевым поражением только в том случае, если имеется явный признак прогрессирования после облучения) в соответствии с местной оценкой.

   Примечание. Если присутствуют только литические поражения костей, они должны иметь хотя бы одно поражение с компонентом мягких тканей, которое можно оценить с помощью КТ или МРТ и которое соответствует определению измеримости в соответствии с критериями RECIST 1.1 (участники только с одним преимущественно литическим поражением кости). которые ранее подвергались облучению, имеют право на участие, если имеются документально подтвержденные доказательства прогрессирования костного поражения после облучения).

8. У участника имеется хотя бы одно целевое поражение [согласно RECIST 1.1 и на основании исходной КТ с контрастным усилением (или МРТ)] с поглощением [68Ga]Ga-NeoB над печенью при ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ, согласно местным показаниям. . Кроме того:

   • Участник с заболеванием печени или легких должен показать поглощение [68Ga]Ga-NeoB над печенью следующим образом:
   • При наличии поражения печени (при отсутствии поражения легких) в ≥ 50% всех поражений печени, поддающихся измерению с помощью КТ (RECIST 1.1)
   • При наличии поражения легких (при отсутствии поражения печени) в ≥ 50% всех поражений легких, поддающихся измерению с помощью КТ (RECIST 1.1)
   • У участников с поражением печени и легких должно наблюдаться поглощение [68Ga]Ga-NeoB над печенью в ≥ 50% всех измеримых с помощью КТ поражений в печени или легких (RECIST 1.1) и по крайней мере в одном измеримом поражении в оставшемся органе ( легкие или печень)

9. Участники с поражением центральной нервной системы (ЦНС) имеют право на участие при условии, что они соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

   • Не менее 2 недель от завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
   • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга
   • Участник не получает стероиды и/или противоэпилептические препараты от метастазов в головной мозг на момент начала лечения в рамках исследования радиолиганда.
10. Участник имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

11. У участника адекватная функция костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями (по оценке местной лаборатории):

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л
    • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Международное нормализованное соотношение (МНО) ≤1,5
    • Клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Эпидемиологического сотрудничества по хроническим заболеваниям почек (CKD-EPI).
    • Общий билирубин (TBIL) < 1,5 × ВГН (любое повышенное содержание билирубина при включении должно протекать бессимптомно), за исключением участников с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин составляет ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
    • При отсутствии метастазов в печени уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) < 2,5 × ВГН. Если у участника есть метастазы в печени, он будет допущен к участию в исследовании, если уровень АЛТ и АСТ < 5 X ВГН.
    • Сывороточная липаза ≤ 1,5 × ВГН. Примечание: на этапе скрининга после подписи ИКФ не допускается переливание тромбоцитов, переливание эритроцитарной массы или Г-КСФ.
    • Перед приемом первой дозы исследуемого лекарства участник должен иметь следующие лабораторные показатели в пределах нормы или корректироваться до них с помощью добавок:
    • Калий
    • Магний
    • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)
12. Участник должен иметь возможность глотать таблетки капецитабина.
13. Участник должен иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования процедур исследования.

14. Только для фазы I. Участница женского пола должна находиться в постменопаузе на момент начала исследуемого лечения.

    Постменопаузальный статус определяется:

    • Предыдущая хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее)
    • Возраст ≥60 лет
    • Возраст <60 лет и ≥ 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников сывороточным фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и эстрадиолом в постменопаузальном диапазоне в соответствии с локальным нормальным диапазоном.
    • Возраст < 60 лет: вызванная терапией аменорея в течение > 12 месяцев с серийными измерениями уровня ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне (NCCN V4 2023).
    • Возраст < 60 лет: прием тамоксифена с серийным измерением уровня ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне. Примечание: облучение яичников или лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (например, GnRHas). гозерелина ацетат) не разрешен для индукции подавления яичников в I фазе.

15. Только для части Фазы II

    • На момент начала исследуемого лечения участница женского пола находилась в постменопаузе согласно критериям, указанным выше.
    • На момент начала исследуемого лечения участница женского пола находилась в пре/перименопаузе.

Пременопаузальный статус определяется как:

• У пациентки была последняя менструация в течение последних 12 месяцев ИЛИ
• Если в течение последних 14 дней принимали тамоксифен или торемифен, ФСГ и эстрадиол в пременопаузальных пределах при серийных измерениях ИЛИ
• В случае аменореи, вызванной терапией, ФСГ и эстрадиол при серийных измерениях находятся в пределах пременопаузы. Примечание. Перименопаузальный статус не определяется ни как пременопаузальный, ни как постменопаузальный (см. определение выше).

Критерий исключения:

1. Участник с симптоматическим висцеральным заболеванием или каким-либо бременем заболевания, который по мнению исследователя подвержен риску опасных для жизни осложнений.
2. Участник ранее получал химиотерапию при метастазах (разрешается в неоадъювантной/адъювантной терапии, если только прогрессирование или рецидив не произошли во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии).
3. Участник ранее получал лечение капецитабином.
4. История гиперчувствительности или противопоказаний к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательных веществ или к препаратам аналогичных химических классов.
5. При скрининге у участницы обнаружен воспалительный рак молочной железы.
6. Участник перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или не оправился от серьезных побочных эффектов.
7. Участник ранее получал лечение терапевтическим радиофармацевтическим препаратом.
8. Предварительная внешняя лучевая терапия (ДЛТ) на более чем 25% костного мозга.
9. У участника имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после начала исследуемого лечения, за исключением адекватно леченного базально- или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.
10. У участника имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, неконтролируемые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) по усмотрению исследователя.
11. У участника имеется любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказано участие участника в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активный нелеченный гепатит). или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит и т. д.).
12. У участника в анамнезе был или продолжается острый панкреатит в течение 1 года после скрининга.

13. Анамнез или текущий диагноз нарушения сердечной функции, клинически значимого сердечного заболевания или отклонений ЭКГ, указывающих на значительный риск безопасности для участников исследования, таких как:

    • Документированный инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, кардиомиопатия, симптоматический перикардит или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада II типа по Мобитцу и АВ-блокада третьей степени)
    • Синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT, или любое из следующих состояний:
    • Факторы риска TdP, включая неисправленную гипокальциемию, гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматическую брадикардию в анамнезе.
    • Невозможность определить интервал по формуле коррекции QT по Фридериции (QTcF).
    • QTcF в состоянии покоя ≥450 мс (мужчины) или ≥460 мс (женщины) при скрининге в соответствии со стандартными значениями ЭКГ в 12 отведениях, определяемыми как среднее значение трехкратных ЭКГ и оцениваемыми локально.
    • Фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 50% по данным эхокардиограммы (ECHO) или MUGA.
    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них.
14. Участник в настоящее время получает бривудин, который нельзя прекращать по крайней мере за 4 недели до начала терапии капецитабином.
15. В настоящее время участник получает ингибиторы NEP (т. е. Entresto®), и изображения для дозиметрической оценки не могут быть получены для этого участника в соответствии с разделом 8.7.3.
16. Участник с известным дефицитом или семейным анамнезом дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы.
17. Использование других исследуемых препаратов в течение 5 периодов полураспада исследуемого препарата или в течение 30 дней до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше; или в соответствии с требованиями местных правил.

18. Сексуально активные участники мужского пола, не желающие:

    • оставаться воздержанным (воздерживаться от половых контактов) или
    • используйте презерватив во время приема исследуемого лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последнего введения [177Lu]Lu-NeoB или 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина (или в соответствии с инструкцией по местному назначению), в зависимости от того, что дольше, в дополнение к высокоэффективный метод, используемый партнером-женщиной детородного возраста.

    Примечание. Всем сексуально активным участникам-мужчинам необходим презерватив, чтобы не допустить отцовства у них и предотвращения доставки исследуемого препарата через семенную жидкость своему партнеру. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение периода времени, указанного выше.

19. Участники с юридической неспособностью дать информированное согласие, если этого требуют местные правила (например, в ЕС).

20. Только для части Фазы II

    • Беременные или кормящие женщины
    • Женщинам детородного возраста, определяемым как все женщины, физиологически способные забеременеть, не разрешается участвовать в этом исследовании, ЕСЛИ они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после последнего введения [177Lu]Lu. -NeoB или через 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина (или в соответствии с информацией о местных рецептах), в зависимости от того, что дольше. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
    • Полное воздержание (если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Двусторонняя перевязка маточных труб у женщин, стерилизация женщин (перенесенная хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или тотальная гистерэктомия по крайней мере за шесть недель до приема исследуемого лечения. В случае только овариэктомии – только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для женщин-участниц исследования партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером этого участника.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) и одновременное использование барьерных методов контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальными суппозиториями.