Fázis I/II, dózismeghatározási és optimalizálási vizsgálat a [177Lu]Lu-NeoB-ról kapecitabinnal kombinációban GRPR+, ER+, HER2-es betegeknél – metasztatikus emlőrák progressziója után korábbi endokrin terápia során CDK4/6 Inhibitorral kombinálva. (NeoB-Cap1)

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálatban való részvétel előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni.
2. A résztvevő nő vagy férfi felnőtt ≥ 18 éves a beleegyezés(ek) időpontjában.
3. A résztvevő szövettani és/vagy citológiailag dokumentált ER+ emlőrák diagnózisa (ER expresszió > 10% a tumorsejtmag-festés (függetlenül a PgR expressziótól) (a helyi laboratórium által vizsgált legutóbbi elemzett szövetminta alapján).
4. A résztvevő HER2-negatív (az ASCO-CAP iránymutatásai szerint Wolff és munkatársai 2018-ban) emlőrákban szenved, amelyet negatív in situ hibridizációs tesztként (ISH) vagy 0, 1+ vagy 2+ IHC-státuszként határoztak meg. Ha az IHC 2+, akkor negatív ISH-ra (pl. FISH, CISH vagy SISH) van szükség (a helyi laboratórium által vizsgált legutóbbi elemzett szövetminta alapján).

5. A résztvevő legfeljebb három korábbi endokrin terápiát (egyszeres vagy célzott terápiával kombinálva) kapott metasztatikus környezetben, amelyek közül legalább az egyik tartalmazta az endokrin terápiát CDK4/6i-vel kombinálva. Továbbá:

   • káros vagy feltételezett káros csíravonal BRCA1 vagy BRCA2 mutáció igazolt jelenléte esetén a résztvevő PARP inhibitor alapú terápiában is részesülhetett.
   • Alacsony HER2-szintű emlőrák esetén (a Wolff és munkatársai 2018-as ASCO-CAP irányelvei szerint) a résztvevő Enhertu®-t is kapott.

   Megjegyzés: A betegség progressziója adjuváns ET (CDK4/6i-vel vagy anélkül) vagy az adjuváns endokrin terápia befejezését követő 12 hónapon belül (CDK4/6i-vel vagy anélkül) a terápia egyik iránya.

6. A résztvevőnek áttétes emlőrákja van, a betegség radiológiailag igazolt progressziójával a legutóbbi kezelést követően

7. A résztvevőnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie, azaz legalább egy mérhető elváltozással kell rendelkeznie a RECIST 1.1 szerint. (a korábban besugárzott helyen lévő elváltozás csak akkor számítható célléziónak, ha a besugárzás óta a progresszió egyértelmű jele van) a helyi értékelés szerint.

   Megjegyzés: Ha csak lítikus csontléziók vannak jelen, azoknak legalább egy lágyrész-komponenssel rendelkező lézióval kell rendelkezniük, amely CT-vel vagy MRI-vel értékelhető, és meg kell felelnie a RECIST 1.1 kritériumok szerinti mérhetőség meghatározásának (a résztvevők csak egy túlnyomórészt litikus csontlézióval rendelkeznek). a korábban besugárzottakat, ha dokumentált bizonyíték van a csontlézió besugárzás utáni progressziójára).

8. A résztvevőnek legalább egy célléziója van [a RECIST 1.1 szerint és a kiindulási kontrasztanyagos CT (vagy MRI) alapján], [68Ga]Ga-NeoB felvétellel a máj felett PET/CT vagy PET/MRI esetén, a helyi leolvasás szerint . Továbbá:

   • A máj- vagy tüdőbetegségben szenvedő résztvevőnek [68Ga]Ga-NeoB-felvételt kell mutatnia a máj felett, az alábbiak szerint:
   • Ha májbetegség érintett (tüdőérintettség hiányában), az összes CT-vel mérhető májelváltozás ≥ 50%-ában (RECIST 1.1)
   • Ha tüdőbetegség érintett (májérintettség hiányában), az összes CT-vel mérhető tüdőelváltozás ≥ 50%-ában (RECIST 1.1)
   • A máj- és tüdőbetegségben is érintett résztvevőknek a máj feletti [68Ga]Ga-NeoB-felvételt kell mutatniuk az összes CT-vel mérhető elváltozás ≥ 50%-ában akár a májban, akár a tüdőben (RECIST 1.1), és legalább egy mérhető lézióban a fennmaradó szervben ( tüdő vagy máj)

9. A központi idegrendszeri (CNS) érintett résztvevők jogosultak, amennyiben megfelelnek az ÖSSZES alábbi kritériumnak:

   • Legalább 2 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
   • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején
   • A résztvevő nem kap szteroidokat és/vagy epilepszia elleni gyógyszereket agyi áttétek miatt a radioligand vizsgálati kezelés megkezdésekor
10. A résztvevő East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

11. A résztvevő megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik a következő laboratóriumi értékek szerint (a helyi laboratórium által értékelve):

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L
    • Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5
    • Kreatinin-clearance ≥60 ml/perc a krónikus vesebetegség-epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI) egyenlet alapján
    • Összes bilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN (bármilyen emelkedett bilirubinszintnek tünetmentesnek kell lennie a beiratkozáskor), kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket, akik csak akkor vehetők figyelembe, ha az összbilirubin ≤ 3,0 × ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5 × ULN. Ha a résztvevőnek májmetasztázisai vannak, akkor a résztvevő akkor jogosult a vizsgálatra, ha az ALT és az AST < 5 X ULN.
    • Szérum lipáz ≤ 1,5 × ULN Megjegyzés: az ICF aláírását követő szűrési fázisban nem engedélyezhető vérlemezke-transzfúzió, csomagolt vörösvérsejt-transzfúzió vagy G-CSF
    • A résztvevőnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie a normál határokon belül vagy a normál határokon belülre korrigált kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt:
    • Kálium
    • Magnézium
    • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva)
12. A résztvevőnek le kell tudnia nyelni a kapecitabin tablettát.
13. A résztvevőnek képesnek kell lennie kommunikálni a vizsgálóval, és meg kell felelnie a vizsgálati eljárások követelményeinek.

14. Az I. fázisban csak a női résztvevőnek posztmenopauzális státuszban kell lennie a vizsgálati kezelés megkezdésekor.

    A posztmenopauzális állapotot a következők határozzák meg:

    • Korábbi műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül)
    • Életkor ≥60 év
    • 60 év alatti életkor és ≥ 12 hónapos természetes (spontán) amenorrhoea kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) és ösztradiollal a posztmenopauzás tartományban a helyi normál tartományon belül.
    • 60 év alatti életkor: terápia által kiváltott amenorrhoea több mint 12 hónapig, az FSH és az ösztradiol sorozatos mérésével a menopauza utáni tartományban (NCCN V4 2023).
    • 60 év alatti kor: tamoxifen, az FSH és az ösztradiol sorozatos mérésével a menopauza utáni tartományban Megjegyzés: Petefészek besugárzás vagy gonadotropin-releasing hormon agonistával (GnRHas, pl. goserelin-acetát) nem engedélyezett a petefészek-szuppresszió kiváltására az I. fázisban.

15. Csak a II. fázishoz

    • A vizsgálati kezelés megkezdésekor a női résztvevő a fenti kritériumok szerint posztmenopauzában van.
    • A női résztvevő pre/perimenopauzás állapotban van a vizsgálati kezelés megkezdésekor

A premenopauzális állapot a következőképpen definiálható:

• A páciensnek az elmúlt 12 hónapban volt utoljára menstruációja VAGY
• Ha az elmúlt 14 napban tamoxifent vagy toremifent kapott, FSH és ösztradiol a menopauza előtti tartományban sorozatos méréseken VAGY
• Terápia által kiváltott amenorrhoea, FSH és ösztradiol premenopauzális tartományban sorozatos méréseken Megjegyzés: A perimenopauzális státusz meghatározása szerint sem premenopauzális, sem nem posztmenopauzális (lásd fent a definíciót).

Kizárási kritériumok:

1. Tünetekkel járó zsigeri betegségben szenvedő, vagy bármely olyan betegségben szenvedő beteg, akinél fennáll az életveszélyes szövődmények kockázata a vizsgáló megítélése szerint.
2. A résztvevő előzetesen kemoterápiás kezelésben részesült metasztatikus környezetben (megengedett neoadjuváns/adjuváns kezelésben, kivéve, ha progresszió vagy kiújulás következett be az adjuváns kemoterápia befejezése alatt vagy 12 hónapon belül).
3. A résztvevő előzetesen kapecitabin kezelésben részesült
4. Az anamnézisben szereplő túlérzékenység vagy ellenjavallat bármely vizsgálati kezeléssel vagy segédanyagukkal, vagy hasonló kémiai csoportba tartozó gyógyszerekkel szemben.
5. A résztvevőnek gyulladásos emlőrákja van a szűréskor.
6. A résztvevőn a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból.
7. A résztvevő bármilyen előzetes kezelésben részesült terápiás radiofarmakonnal
8. Előzetes külső sugárterápia (EBRT) a csontvelő több mint 25%-ára.
9. A résztvevőnek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 éven belül egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.
10. A résztvevőnek gasztrointesztinális (GI) működési zavara vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. kontrollálatlan fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció) a vizsgáló döntése alapján.
11. A résztvevőnek bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okoz, ellenjavallja a résztvevőnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyezteti a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív kezeletlen). vagy ellenőrizetlen gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések, intersticiális tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás stb.).
12. A résztvevőnek a kórelőzményében szerepel akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy jelenleg is fennáll a szűrést követő 1 éven belül.

13. Károsodott szívműködés, klinikailag jelentős szívbetegség vagy EKG-rendellenességek anamnézisében vagy jelenlegi diagnózisában, amelyek jelentős biztonsági kockázatot jeleznek a vizsgálatban résztvevők számára, mint például:

    • Dokumentált szívinfarktus (MI), angina pectoris, cardiomyopathia, tünetekkel járó pericarditis vagy coronaria bypass graft (CABG) a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventricularis (AV) blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadik fokú AV-blokk)
    • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
    • A TdP kockázati tényezői, beleértve a nem korrigált hypocalcaemia, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, szívelégtelenség kórtörténetében vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia
    • Képtelenség meghatározni a Fridericia QT korrekciós képlet (QTcF) intervallumát
    • Nyugalmi QTcF ≥450 msec (férfi) vagy ≥460 ms (nő) szűréskor a standard 12 elvezetéses EKG-értékek szerint, amelyeket a három ismétlődő EKG átlagaként határoztak meg és helyileg értékeltek
    • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echocardiogram (ECHO) vagy MUGA alapján.
    • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül határoz meg.
14. A résztvevő jelenleg brivudint kap, amelyet nem lehet abbahagyni legalább 4 héttel a kapecitabin-terápia megkezdése előtt.
15. A résztvevő jelenleg NEP-inhibitorokat (azaz Entresto®-t) kap, és a 8.7.3. szakasz szerint ennél a résztvevőnél nem szerezhetők be a dozimetriai értékeléshez szükséges képek.
16. Résztvevő, akinek ismert a dihidropirimidin-dehidrogenáz hiánya vagy a családi anamnézisében előfordult hiány.
17. Egyéb vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgált gyógyszertől számított 5 felezési időn belül vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb; vagy a helyi előírásoknak megfelelően.

18. Szexuálisan aktív férfi résztvevők, akik nem hajlandók:

    • absztinens marad (tartózkodik a nemi érintkezéstől), ill
    • használjon óvszert a vizsgálati kezelés alatt és legalább 4 hónapig a [177Lu]Lu-NeoB utolsó adagolása után, vagy 3 hónapig az utolsó kapecitabin adag (vagy a helyi felírási információk szerint) után, attól függően, hogy melyik a hosszabb. a fogamzóképes korú nő partner által alkalmazott rendkívül hatékony módszer.

    Megjegyzés: Minden szexuálisan aktív férfi résztvevőnek óvszerre van szüksége, hogy megakadályozzuk, hogy gyermeket szüljenek, és hogy megakadályozzuk a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül történő eljuttatását partnerükhöz. Ezenkívül a férfi résztvevők nem adhatnak spermát a fent meghatározott ideig.

19. A tájékozott beleegyezés megadására cselekvőképtelen résztvevők, ahol a helyi szabályozás előírja (pl. az EU-ban).

20. Csak a II. fázishoz

    • Terhes vagy szoptató nők
    • Fogamzóképes korú nők, akiknek definíciója szerint minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, nem vehet részt ebben a vizsgálatban, HAcsak NEM használnak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket a vizsgálat során és a [177Lu]Lu utolsó beadását követő 7 hónapig. -NeoB vagy 6 hónappal a kapecitabin utolsó adagja után (vagy a helyi felírási információk szerint), amelyik hosszabb. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:
    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Női kétoldali petevezeték lekötése, női sterilizálás (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy teljes méheltávolítás legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
    • Férfi partner sterilizálása (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női résztvevők esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.
    • Méhen belüli eszköz (IUD) elhelyezése és a fogamzásgátlás gátlási módszereinek egyidejű alkalmazása: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.