En fase I/II, dosefinning og optimaliseringsstudie av [177Lu]Lu-NeoB i kombinasjon med capecitabin hos pasienter med GRPR+, ER+, HER2- Metastatisk brystkreft etter progresjon på tidligere endokrin terapi i kombinasjon med en CDK4/6-hemmer. (NeoB-Cap1)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien.
2. Deltakeren er kvinnelig eller mannlig voksen ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
3. Deltakeren har en histologisk og/eller cytologisk dokumentert diagnose av ER+ brystkreft (ER-uttrykk >10 % av tumorcellekjerner-farging (uavhengig av PgR-uttrykk) (basert på den sist analyserte vevsprøven testet av et lokalt laboratorium).
4. Deltakeren har HER2-negativ (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene Wolff et al 2018) brystkreft definert som en negativ in situ hybridiseringstest (ISH) eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kreves en negativ ISH (f.eks. FISH, CISH eller SISH) (basert på den sist analyserte vevsprøven testet av et lokalt laboratorium).

5. Deltakeren mottok ikke mer enn tre tidligere endokrine terapier (enkeltmiddel eller i kombinasjon med målrettet terapi) regimer i metastatisk setting, hvorav minst én inkluderte endokrin terapi i kombinasjon med en CDK4/6i. I tillegg:

   • i tilfelle bekreftet tilstedeværelse av skadelig eller mistenkt skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutasjon, kan deltakeren også ha mottatt en PARP-hemmerbasert behandling.
   • Ved HER2-lav brystkreft (i henhold til ASCO-CAP retningslinjer Wolff et al 2018), kan deltakeren også ha mottatt Enhertu®.

   Merk: sykdomsprogresjon mens du er på adjuvant ET (med eller uten CDK4/6i) eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling (med eller uten CDK4/6i), vil bli betraktet som en terapilinje.

6. Deltakeren har metastatisk brystkreft med radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon etter siste behandling

7. Deltakeren må ha målbar sykdom, dvs. minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1. (en lesjon på et tidligere bestrålt sted kan kun regnes som en mållesjon hvis det er et tydelig tegn på progresjon siden bestrålingen) i henhold til lokal vurdering.

   Merk: Hvis bare lytiske beinlesjoner er tilstede, må de ha minst én lesjon med en bløtvevskomponent som kan evalueres ved CT eller MR og oppfyller definisjonen av målbarhet i henhold til RECIST 1.1-kriteriene (deltakere med bare én overveiende lytisk benlesjon som tidligere har blitt bestrålet er kvalifisert dersom det er dokumentert bevis på sykdomsprogresjon av beinlesjonen etter bestråling).

8. Deltakeren har minst én mållesjon [i henhold til RECIST 1.1 og basert på baseline kontrastforsterket CT (eller MR)] med [68Ga]Ga-NeoB-opptak over leveren ved PET/CT eller PET/MRI, i henhold til lokal avlesning . I tillegg:

   • Deltaker med lever- eller lungesykdom må vise [68Ga]Ga-NeoB-opptak over leveren som følger:
   • Hvis det er involvering av leversykdom (i fravær av lungepåvirkning), i ≥ 50 % av alle CT-målbare leverlesjoner (RECIST 1.1)
   • Hvis det er involvering av lungesykdom (i fravær av leverpåvirkning), i ≥ 50 % av alle CT-målbare lungelesjoner (RECIST 1.1)
   • Deltakere med både lever- og lungesykdomsinvolvering må vise [68Ga]Ga-NeoB-opptak over leveren i ≥ 50 % av alle CT-målbare lesjoner enten i lever eller lunge (RECIST 1.1) og i minst én målbar lesjon i det gjenværende organet ( lunge eller lever)

9. Deltakere med sentralnervesystem (CNS) involvering er kvalifisert forutsatt at de oppfyller ALLE følgende kriterier:

   • Minst 2 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til oppstart av studiebehandlingen
   • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening
   • Deltakeren får ikke steroider og/eller antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser på tidspunktet for oppstart av radioligandstudiebehandlingen
10. Deltakeren har en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

11. Deltakeren har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier (som vurdert av lokalt laboratorium):

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplater ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
    • Kreatininclearance ≥60 mL/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen
    • Totalt bilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN (alt forhøyet bilirubin bør være asymptomatisk ved påmelding) bortsett fra deltakere med Gilberts syndrom som bare kan inkluderes hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • Ved fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN. Hvis deltakeren har levermetastaser, vil deltakeren være kvalifisert for studien dersom ALAT og ASAT < 5 X ULN.
    • Serumlipase ≤ 1,5 × ULN Merk: ingen blodplatetransfusjon, pakkede røde blodlegemer eller G-CSF vil tillates under screeningsfasen etter ICF-signatur
    • Deltakeren må ha følgende laboratorieverdier innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med kosttilskudd før første dose med studiemedisin:
    • Kalium
    • Magnesium
    • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin)
12. Deltaker må kunne svelge capecitabin-tabletter.
13. Deltakeren må kunne kommunisere med etterforskeren og overholde kravene i studieprosedyrene.

14. Kun for fase I-del må kvinnelige deltakere være i postmenopausal status på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.

    Postmenopausal status er definert enten av:

    • Tidligere kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi)
    • Alder ≥60 år
    • Alder <60 år og ≥ 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon med serum follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
    • Alder < 60 år: terapiindusert amenoré i > 12 måneder med serielle målinger av FSH og østradiol i postmenopausale områder (NCCN V4 2023).
    • Alder < 60 år: på tamoksifen med serielle målinger av FSH og østradiol i postmenopausale områder Merk: Ovariebestråling eller behandling med en gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRHas f.eks. goserelinacetat) er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon i fase I-delen.

15. Kun for fase II del

    • Kvinnelig deltaker er postmenopausal i henhold til kriteriene ovenfor på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
    • Kvinnelig deltaker er pre/peri-menopausal på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen

Premenopausal status er definert som enten:

• Pasienten hadde siste menstruasjon i løpet av de siste 12 månedene ELLER
• Hvis på tamoxifen eller toremifen i løpet av de siste 14 dagene, FSH og østradiol i premenopausale områder på seriemålinger ELLER
• Ved terapiindusert amenoré, FSH og østradiol i premenopausale områder ved seriemålinger Merk: Peri-menopausal status er definert som verken premenopausal eller postmenopausal (se definisjon ovenfor)

Ekskluderingskriterier:

1. Deltaker med symptomatisk visceral sykdom eller sykdomsbyrde som er i fare for livstruende komplikasjoner i henhold til etterforskerens vurdering.
2. Deltakeren har mottatt tidligere behandling med kjemoterapi i metastatisk setting (tillatt i neoadjuvant/adjuvant setting, med mindre progresjon eller tilbakefall oppstod under eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi).
3. Deltaker har tidligere fått behandling med capecitabin
4. Anamnese med overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen av studiebehandlingene eller hjelpestoffene deres eller til legemidler av lignende kjemiske klasser.
5. Deltaker har inflammatorisk brystkreft ved screening.
6. Deltakeren har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før studiebehandlingen startet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger.
7. Deltakeren har mottatt noen tidligere behandling med et terapeutisk radiofarmasøytisk middel
8. Tidligere ekstern strålebehandling (EBRT) til mer enn 25 % av benmargen.
9. Deltaker har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter start av studiebehandling, med unntak av adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
10. Deltakeren har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ukontrollerte ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon) basert på etterforskerens skjønn.
11. Deltakeren har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere deltakerdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollerte sopp-, bakterie- eller virusinfeksjoner, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt osv.).
12. Deltakeren har en historie med eller pågående akutt pankreatitt innen 1 år etter screening.

13. Anamnese eller nåværende diagnose av nedsatt hjertefunksjon, klinisk signifikant hjertesykdom eller EKG-avvik som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for deltakere i studien som:

    • Dokumentert hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, kardiomyopati, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
    • Risikofaktorer for TdP inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Manglende evne til å bestemme Fridericia QT korreksjonsformel (QTcF) intervall
    • Hvile QTcF ≥450 msek (mann) eller ≥460 msek (kvinnelig) ved screening i henhold til standard 12-avlednings EKG-verdier definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene og vurdert lokalt
    • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller MUGA.
    • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin.
14. Deltakeren får for tiden brivudin som ikke kan seponeres minst 4 uker før start av kapecitabinbehandling.
15. Deltakeren mottar for tiden NEP-hemmere (dvs. Entresto®) og bilder for dosimetrivurderinger kan ikke anskaffes for denne deltakeren i henhold til avsnitt 8.7.3.
16. Deltaker med kjent mangel eller familiehistorie med mangel på dihydropyrimidindehydrogenase.
17. Bruk av andre undersøkelseslegemidler innen 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet eller innen 30 dager før start av studiebehandling, avhengig av hva som er lengst; eller som kreves av lokale forskrifter.

18. Seksuelt aktive mannlige deltakere som ikke er villige til å:

    • forbli avholdende (avstå fra seksuell omgang) eller
    • bruke kondom mens du tar studiebehandling og i minst 4 måneder etter siste administrering av [177Lu]Lu-NeoB, eller 3 måneder etter siste dose capecitabin (eller i henhold til lokal foreskrevet informasjon) avhengig av hva som er lengst, i tillegg til den svært effektive metoden som brukes av partneren som er en kvinne i fertil alder.

    Merk: Kondom kreves for alle seksuelt aktive mannlige deltakere for å forhindre at de blir far til et barn og for å forhindre levering av studiebehandling via sædvæske til partneren. I tillegg må mannlige deltakere ikke donere sæd i tidsperioden som er spesifisert ovenfor.

19. Deltakere med juridisk manglende evne til å gi informert samtykke, der det kreves av lokal forskrift (f.eks. i EU).

20. Kun for fase II del

    • Gravide eller ammende kvinner
    • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, har ikke lov til å delta i denne studien MED MINDRE de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i opptil 7 måneder etter siste administrering av [177Lu]Lu -NeoB eller 6 måneder etter siste dose med capecitabin (eller i henhold til lokalt foreskrevet informasjon) avhengig av hva som er lengst. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Kvinnelig bilateral tubal ligering, kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller total hysterektomi minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige deltakere i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne deltakeren.
    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) og samtidig bruk av barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.