Un estudio de fase I/II de búsqueda y optimización de dosis de [177Lu]Lu-NeoB en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico GRPR+, ER+, HER2- después de la progresión de una terapia endocrina previa en combinación con un inhibidor de CDK4/6. (NeoB-Cap1)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.
2. El participante es mujer o hombre adulto ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
3. El participante tiene un diagnóstico histológico y/o citológico documentado de cáncer de mama ER+ (expresión de ER >10% de la tinción de núcleos de células tumorales (independientemente de la expresión de PgR) (según la muestra de tejido analizada más recientemente analizada por un laboratorio local).
4. La participante tiene cáncer de mama HER2 negativo (según las pautas de ASCO-CAP Wolff et al 2018) definido como una prueba de hibridación in situ (ISH) negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, se requiere una ISH negativa (p. ej., FISH, CISH o SISH) (basada en la muestra de tejido analizada más recientemente y analizada por un laboratorio local).

5. El participante no recibió más de tres regímenes de terapia endocrina previa (agente único o en combinación con terapia dirigida) en el entorno metastásico, de los cuales al menos uno incluía terapia endocrina en combinación con un CDK4/6i. Además:

   • en caso de presencia confirmada de una mutación de la línea germinal BRCA1 o BRCA2 perjudicial o sospechada de ser perjudicial, el participante también puede haber recibido una terapia basada en inhibidores de PARP.
   • En caso de cáncer de mama con nivel bajo de HER2 (según las pautas de ASCO-CAP Wolff et al 2018), es posible que la participante también haya recibido Enhertu®.

   Nota: la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con ET adyuvante (con o sin CDK4/6i) o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante (con o sin CDK4/6i), se considerará una línea de terapia.

6. El participante tiene cáncer de mama metastásico con progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente después de la terapia más reciente.

7. El participante debe tener una enfermedad mensurable, es decir, al menos una lesión mensurable según RECIST 1.1. (una lesión en un sitio previamente irradiado solo puede contarse como lesión diana si hay un signo claro de progresión desde la irradiación) según la evaluación local.

   Nota: Si solo hay lesiones óseas líticas, deben tener al menos una lesión con un componente de tejido blando que pueda evaluarse mediante CT o MRI y cumpla con la definición de mensurabilidad según los criterios RECIST 1.1 (participantes con solo una lesión ósea predominantemente lítica que ha sido previamente irradiado son elegibles si hay evidencia documentada de progresión de la enfermedad de la lesión ósea después de la irradiación).

8. El participante tiene al menos una lesión diana [según RECIST 1.1 y según la TC (o resonancia magnética) con contraste inicial] con captación de [68Ga]Ga-NeoB por encima del hígado en PET/CT o PET/MRI, según la lectura local . Además:

   • El participante con enfermedad hepática o pulmonar debe mostrar captación de [68Ga]Ga-NeoB por encima del hígado de la siguiente manera:
   • Si hay afectación de enfermedad hepática (en ausencia de afectación pulmonar), en ≥ 50% de todas las lesiones hepáticas medibles por TC (RECIST 1.1)
   • Si hay afectación de enfermedad pulmonar (en ausencia de afectación hepática), en ≥ 50% de todas las lesiones pulmonares medibles por TC (RECIST 1.1)
   • Los participantes con afectación de enfermedades hepáticas y pulmonares deben mostrar captación de [68Ga]Ga-NeoB por encima del hígado en ≥ 50% de todas las lesiones medibles por TC, ya sea en hígado o pulmón (RECIST 1.1) y en al menos una lesión medible en el órgano restante ( pulmón o hígado)

9. Los participantes con afectación del sistema nervioso central (SNC) son elegibles siempre que cumplan TODOS los criterios siguientes:

   • Al menos 2 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y/o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio.
   • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento del cribado
   • El participante no está recibiendo esteroides ni medicamentos antiepilépticos para metástasis cerebrales en el momento del inicio del tratamiento del estudio con radioligando.
10. El participante tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

11. El participante tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (evaluados por el laboratorio local):

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Ratio Normalizado Internacional (INR) ≤1,5
    • Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min utilizando la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)
    • Bilirrubina total (TBIL) <1,5 × LSN (cualquier bilirrubina elevada debe ser asintomática en el momento de la inscripción), excepto para los participantes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × LSN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN
    • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 × LSN. Si el participante tiene metástasis hepáticas, será elegible para el estudio si ALT y AST <5 X LSN.
    • Lipasa sérica ≤ 1,5 × LSN Nota: no se permitirán transfusiones de plaquetas, transfusiones de concentrados de glóbulos rojos ni G-CSF durante la fase de detección después de la firma del ICF
    • El participante debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:
    • Potasio
    • Magnesio
    • Calcio total (corregido por albúmina sérica)
12. El participante debe poder tragar tabletas de capecitabina.
13. El participante debe poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio.

14. Solo para la parte de la Fase I. La participante femenina debe estar en estado posmenopáusico al momento de iniciar el tratamiento del estudio.

    El estado posmenopáusico se define por:

    • Ooforectomía quirúrgica bilateral previa (con o sin histerectomía)
    • Edad ≥60 años
    • Edad <60 años y ≥ 12 meses de amenorrea natural (espontánea) en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica con hormona foliculoestimulante (FSH) sérica y estradiol en el rango posmenopáusico según el rango normal local.
    • Edad < 60 años: amenorrea inducida por el tratamiento durante > 12 meses con mediciones seriadas de FSH y estradiol en rangos posmenopáusicos (NCCN V4 2023).
    • Edad < 60 años: en tratamiento con tamoxifeno con mediciones seriadas de FSH y estradiol en rangos posmenopáusicos Nota: La radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHas, p. ej. acetato de goserelina) no está permitido para la inducción de la supresión ovárica en la fase I.

15. Sólo para la parte de la Fase II

    • La participante femenina es posmenopáusica según los criterios anteriores en el momento de iniciar el tratamiento del estudio.
    • La participante femenina es pre/perimenopáusica al momento de iniciar el tratamiento del estudio.

El estado premenopáusico se define como:

• La paciente tuvo su último período menstrual dentro de los últimos 12 meses O
• Si tomó tamoxifeno o toremifeno en los últimos 14 días, FSH y estradiol en rangos premenopáusicos en mediciones seriadas O
• En caso de amenorrea inducida por el tratamiento, FSH y estradiol en rangos premenopáusicos en mediciones seriadas. Nota: El estado perimenopáusico no se define como premenopáusico ni posmenopáusico (consulte la definición anterior)

Criterio de exclusión:

1. Participante con enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que esté en riesgo de sufrir complicaciones potencialmente mortales según el criterio del investigador.
2. El participante ha recibido tratamiento previo con quimioterapia en el entorno metastásico (permitido en el entorno neoadyuvante/adyuvante, a menos que se haya producido progresión o recurrencia durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante).
3. El participante ha recibido tratamiento previo con capecitabina.
4. Historial de hipersensibilidad o contraindicación a cualquiera de los tratamientos del estudio o sus excipientes o a medicamentos de clases químicas similares.
5. La participante tiene cáncer de mama inflamatorio en el momento de la selección.
6. El participante se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes.
7. El participante ha recibido algún tratamiento previo con un radiofármaco terapéutico.
8. Radioterapia de haz externo (EBRT) previa en más del 25% de la médula ósea.
9. El participante tiene una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado curativamente.
10. El participante tiene un deterioro de la función gastrointestinal (GI) o una enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas no controladas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados) según el criterio del investigador.
11. El participante tiene cualquier otra condición médica concurrente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del participante en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, enfermedad activa no tratada). o infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas, enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, etc.).
12. El participante tiene antecedentes o pancreatitis aguda en curso dentro del año posterior a la evaluación.

13. Antecedentes o diagnóstico actual de deterioro de la función cardíaca, enfermedad cardíaca clínicamente significativa o anomalías del ECG que indiquen un riesgo significativo de seguridad para los participantes en el estudio, tales como:

    • Infarto de miocardio (IM), angina de pecho, miocardiopatía, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) documentados dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
    • Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito, o cualquiera de los siguientes:
    • Factores de riesgo para TdP que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
    • Incapacidad para determinar el intervalo de la fórmula de corrección QT de Fridericia (QTcF)
    • QTcF en reposo ≥450 ms (hombre) o ≥460 ms (mujer) en el momento de la selección según los valores estándar de ECG de 12 derivaciones definidos como la media de los ECG por triplicado y evaluados localmente
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o MUGA.
    • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva.
14. Actualmente, el participante está recibiendo brivudina, que no se puede suspender al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia con capecitabina.
15. Actualmente, el participante está recibiendo inhibidores de NEP (es decir, Entresto®) y no se pueden adquirir imágenes para evaluaciones dosimétricas para este participante según la Sección 8.7.3.
16. Participante con deficiencia conocida o antecedentes familiares de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.
17. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de las 5 vidas medias posteriores al medicamento en investigación o dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más largo; o según lo requieran las regulaciones locales.

18. Participantes masculinos sexualmente activos que no están dispuestos a:

    • permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones sexuales) o
    • use un condón, mientras toma el tratamiento del estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración de [177Lu]Lu-NeoB, o 3 meses después de la última dosis de capecitabina (o según la información de prescripción local), lo que sea más largo, además de el método altamente eficaz utilizado por la pareja que es una mujer en edad fértil.

    Nota: Se requiere un condón para todos los participantes masculinos sexualmente activos para evitar que engendren un hijo y para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal a su pareja. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente.

19. Participantes con incapacidad legal para dar consentimiento informado, cuando así lo requiera la normativa local (por ejemplo, en la UE).

20. Sólo para la parte de la Fase II

    • Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
    • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no pueden participar en este estudio A MENOS que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y hasta 7 meses después de la última administración de [177Lu]Lu. -NeoB o 6 meses después de la última dosis de capecitabina (o según la información de prescripción local), lo que sea más largo. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
    • Abstinencia total (cuando ésta esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Ligadura de trompas bilateral femenina, esterilización femenina (haber tenido ooforectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía) o histerectomía total al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
    • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las participantes femeninas en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) y uso concurrente de métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.