이전 내분비 요법에서 CDK4/6 억제제와 병용하여 진행한 후 GRPR+, ER+, HER2- 전이성 유방암 환자를 대상으로 카페시타빈과 병용한 [177Lu]Lu-NeoB의 I/II상 용량 찾기 및 최적화 연구.

포함 기준:

1. 연구에 참여하기 전에 서명된 사전 동의를 얻어야 합니다.
2. 참가자는 사전 동의 시점에 18세 이상의 성인 여성 또는 남성입니다.
3. 참가자는 조직학적 및/또는 세포학적으로 ER+ 유방암 진단을 받았습니다(ER 발현 >10%의 종양 세포 핵 염색(PgR 발현과 관계 없음)(지역 실험실에서 테스트한 가장 최근 분석된 조직 샘플을 기준으로 함)).
4. 참가자는 ISH(in situ hybridization test) 음성 또는 IHC 상태 0, 1+ 또는 2+로 정의된 HER2 음성(ASCO-CAP 지침 Wolff et al 2018에 따라) 유방암을 앓고 있습니다. IHC가 2+인 경우 음성 ISH(예: FISH, CISH 또는 SISH)(지역 실험실에서 테스트한 가장 최근에 분석된 조직 샘플을 기준으로 함)가 필요합니다.

5. 참가자는 전이성 환경에서 이전에 3회 이하의 내분비 요법(단일 제제 또는 표적 요법과의 병용) 요법을 받았는데, 그 중 적어도 하나에는 CDK4/6i와 병용된 내분비 요법이 포함되었습니다. 게다가:

   • 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 생식계열 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이가 확인된 경우 참가자는 PARP 억제제 기반 치료법을 받았을 수도 있습니다.
   • HER2-낮은 유방암의 경우(ASCO-CAP 지침 Wolff et al 2018에 따라) 참가자는 Enhertu®를 투여받았을 수도 있습니다.

   참고: 보조 ET(CDK4/6i 유무에 관계없이)를 사용하는 동안 또는 보조 내분비 요법(CDK4/6i 유무에 관계없이) 완료 후 12개월 이내에 질병 진행은 일련의 치료법으로 간주됩니다.

6. 참가자는 가장 최근의 치료 후 방사선학적으로 질병의 진행이 확인된 전이성 유방암을 가지고 있습니다.

7. 참가자는 측정 가능한 질병, 즉 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 합니다. (이전에 방사선 조사를 받은 부위의 병변은 조사 이후 명확한 진행 징후가 있는 경우에만 표적 병변으로 계산될 수 있습니다).

   참고: 용해성 뼈 병변만 있는 경우 CT 또는 MRI로 평가할 수 있고 RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능성의 정의를 충족하는 연조직 구성 요소가 있는 병변이 하나 이상 있어야 합니다(우세하게 용해성 뼈 병변이 하나만 있는 참가자). 방사선 조사 후 뼈 병변의 질병 진행에 대한 문서화된 증거가 있는 경우 이전에 방사선 조사를 받은 적이 있는 경우에 적합합니다.

8. 참가자는 국소 판독에 따라 PET/CT 또는 PET/MRI에서 간 위의 [68Ga]Ga-NeoB 흡수와 함께 [RECIST 1.1에 따라 기준 조영증강 CT(또는 MRI) 기준] 표적 병변이 하나 이상 있습니다. . 게다가:

   • 간 또는 폐 질환이 있는 참가자는 다음과 같이 간 위에서 [68Ga]Ga-NeoB 흡수를 보여야 합니다.
   • (폐 침범 없이) 간 질환이 있는 경우, 모든 CT 측정 가능 간 병변의 ≥ 50%에서(RECIST 1.1)
   • (간 침범 없이) 폐 질환 침범이 있는 경우, 모든 CT 측정 가능 폐 병변의 ≥ 50%에서(RECIST 1.1)
   • 간 및 폐 질환이 모두 관련된 참가자는 간 또는 폐(RECIST 1.1)에서 모든 CT 측정 가능 병변의 50% 이상에서 간 위에서 [68Ga]Ga-NeoB 흡수를 보여야 하며 나머지 장기에서 적어도 하나의 측정 가능 병변에서 나타나야 합니다( 폐 또는 간)

9. 중추신경계(CNS) 관련 참가자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다.

   • 이전 치료 완료(방사선 및/또는 수술 포함)로부터 연구 치료 시작까지 최소 2주
   • 스크리닝 당시 임상적으로 안정적인 중추신경계 종양
   • 참가자는 방사성리간드 연구 치료 시작 당시 뇌 전이에 대한 스테로이드 및/또는 항간질제를 투여받고 있지 않습니다.
10. 참가자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 0 또는 1입니다.

11. 참가자는 다음 실험실 값(현지 실험실에서 평가)으로 정의된 적절한 골수 및 장기 기능을 가지고 있습니다.

    • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L
    • 혈소판 ≥ 100 × 109/L
    • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
    • 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5
    • 만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI) 방정식을 사용한 크레아티닌 청소율 ≥60mL/분
    • 총 빌리루빈(TBIL) < 1.5 × ULN(모든 상승된 빌리루빈은 등록 시 증상이 없어야 함), 총 빌리루빈이 ≤ 3.0 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN인 경우에만 포함될 수 있는 길버트 증후군 참가자를 제외
    • 간 전이가 없는 경우 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) < 2.5 × ULN. 참가자에게 간 전이가 있는 경우 ALT 및 AST < 5 X ULN인 경우 참가자는 연구에 참여할 수 있습니다.
    • 혈청 리파제 ≤ 1.5 × ULN 참고: ICF 서명 후 선별 단계에서는 혈소판 수혈, 농축 적혈구 수혈 또는 G-CSF가 허용되지 않습니다.
    • 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 정상 한계 내에 있거나 보충제를 사용하여 정상 한계 내로 교정된 다음 실험실 값을 가져야 합니다.
    • 칼륨
    • 마그네슘
    • 총 칼슘(혈청 알부민으로 보정됨)
12. 참가자는 카페시타빈 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
13. 참가자는 조사자와 의사소통할 수 있어야 하며 연구 절차의 요구 사항을 준수해야 합니다.

14. I상 부분만 해당 여성 참가자는 연구 치료 시작 당시 폐경기 상태여야 합니다.

    폐경기 상태는 다음 중 하나로 정의됩니다.

    • 이전에 수술을 받은 양측 난소 적출술(자궁적출술 유무에 관계없이)
    • 연령 ≥60세
    • 60세 미만이고 화학 요법, 타목시펜, 토레미펜 또는 혈청 난포 자극 호르몬(FSH) 및 에스트라디올을 사용한 난소 억제 없이 자연적(자발적) 무월경이 12개월 이상 발생한 경우.
    • 60세 미만: 폐경 후 범위에서 FSH 및 에스트라디올의 연속 측정으로 12개월 초과 동안 치료 유발 무월경(NCCN V4 2023).
    • 60세 미만: 폐경 후 범위에서 FSH 및 에스트라디올의 연속 측정과 함께 타목시펜 사용 참고: 난소 방사선 조사 또는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRHas, 예: 고세렐린 아세테이트)는 1단계 부분에서 난소 억제 유도에 허용되지 않습니다.

15. 2단계 부품에만 해당

    • 여성 참가자는 연구 치료 시작 시점에 위 기준에 따라 폐경 후입니다.
    • 여성 참가자는 연구 치료 시작 당시 폐경 전/폐경 전후입니다.

폐경 전 상태는 다음 중 하나로 정의됩니다.

• 환자가 지난 12개월 이내에 마지막 월경 기간을 가졌거나
• 지난 14일 이내에 타목시펜이나 토레미펜을 복용한 경우, 연속 측정에서 FSH와 에스트라디올이 폐경 전 범위에 있는 경우 또는
• 치료로 인한 무월경의 경우, 일련의 측정에서 폐경 전 범위의 FSH 및 에스트라디올 참고: 폐경기 전후 상태는 폐경 전이나 폐경 후가 아닌 것으로 정의됩니다(위 정의 참조).

제외 기준:

1. 연구자의 판단에 따라 생명을 위협하는 합병증의 위험이 있는 증상이 있는 내장 질환 또는 질병 부담이 있는 참가자.
2. 참가자는 전이성 환경에서 이전에 화학요법 치료를 받았습니다(보조 화학요법 완료 후 12개월 이내에 진행 또는 재발이 발생하지 않는 한 신보조/보조 환경에서 허용됨).
3. 참가자는 이전에 카페시타빈 치료를 받은 적이 있습니다.
4. 연구 치료제나 그 부형제 또는 유사한 화학적 계열의 약물에 대한 과민증 또는 금기 병력.
5. 참가자는 검사 당시 염증성 유방암을 앓고 있었습니다.
6. 참가자는 연구 치료 시작 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다.
7. 참가자는 이전에 치료용 방사성의약품으로 치료를 받은 적이 있습니다.
8. 이전 외부 빔 방사선 치료(EBRT)를 골수의 25% 이상에 적용했습니다.
9. 참가자는 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 암종, 비흑색종 피부암 또는 완치적으로 절제된 자궁경부암을 제외하고 연구 치료 시작 후 3년 이내에 악성 종양 또는 악성 종양을 동시에 앓고 있습니다.
10. 참가자는 시험자의 재량에 따라 연구 약물의 흡수를 크게 변화시킬 수 있는 위장(GI) 기능 장애 또는 GI 질환(예: 조절되지 않는 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군 또는 소장 절제술)을 가지고 있습니다.
11. 참가자는 시험자의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 초래하거나 임상 연구에 참가자 참여를 금하거나 프로토콜 준수를 저해할 수 있는 기타 심각한 및/또는 통제할 수 없는 의학적 상태를 동시에 앓고 있는 경우(예: 만성 췌장염, 만성 활동성 간염, 치료되지 않은 활동성 활동성) 또는 통제되지 않는 곰팡이, 박테리아 또는 바이러스 감염, 간질성 폐질환(ILD)/폐렴 등).
12. 참가자는 스크리닝 1년 이내에 급성 췌장염의 병력이 있거나 진행 중입니다.

13. 다음과 같이 연구 참가자의 안전에 심각한 위험을 나타내는 심장 기능 장애, 임상적으로 유의미한 심장 질환 또는 ECG 이상에 대한 병력 또는 현재 진단:

    • 연구 시작 전 6개월 이내에 기록된 심근경색(MI), 협심증, 심근병증, 증상이 있는 심낭염 또는 관상동맥 우회술(CABG)
    • 임상적으로 유의미한 심부정맥(예: 심실성 빈맥), 완전한 좌각분지 차단, 고급 방실(AV) 차단(예: 이중 근막 차단, Mobitz 유형 II 및 3도 AV 차단)
    • 긴 QT 증후군, 특발성 돌연사의 가족력, 선천성 긴 QT 증후군, 또는 다음 중 하나:
    • 교정되지 않은 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의하거나 증상이 있는 서맥 병력을 포함한 TdP의 위험 요소
    • Fridericia QT 보정 공식(QTcF) 간격을 결정할 수 없음
    • 안정기 QTcF ≥450msec(남성) 또는 ≥460msec(여성) 3중 ECG의 평균으로 정의되고 국소적으로 평가된 표준 12-리드 ECG 값에 따라 스크리닝 시
    • 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 심장초음파검사(ECHO) 또는 MUGA로 측정.
    • 항고혈압제 복용 여부에 관계없이 수축기 혈압(SBP) ≥ 160mmHg 및/또는 확장기 혈압(DBP) ≥ 100mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압.
14. 참가자는 현재 카페시타빈 치료 시작 최소 4주 전에 중단할 수 없는 브리부딘을 투여받고 있습니다.
15. 참가자는 현재 NEP 억제제(예: Entresto®)를 받고 있으며 섹션 8.7.3에 따라 이 참가자에 대한 선량 측정 평가용 이미지를 얻을 수 없습니다.
16. 디하이드로피리미딘 탈수소효소 결핍이 알려져 있거나 결핍 가족력이 있는 참가자.
17. 시험약의 반감기 5일 이내 또는 연구 치료 시작 전 30일 이내 중 더 긴 기간 내에 다른 시험약을 사용합니다. 또는 현지 규정에 따라 요구됩니다.

18. 성적으로 활동적인 남성 참가자는 다음을 원하지 않습니다.

    • 금욕을 유지하거나(성교를 삼가함)
    • 연구 치료제를 복용하는 동안 및 [177Lu]Lu-NeoB 마지막 투여 후 최소 4개월 또는 카페시타빈 마지막 투여 후 3개월 중 더 긴 기간 동안(또는 현지 처방 정보에 따라) 콘돔을 사용하십시오. 가임기 여성인 파트너가 사용하는 매우 효과적인 방법입니다.

    참고: 성적으로 활동적인 모든 남성 참가자에게는 아이를 낳는 것을 방지하고 정액을 통해 연구 치료제가 파트너에게 전달되는 것을 방지하기 위해 콘돔이 필요합니다. 또한 남성 참가자는 위에 명시된 기간 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.

19. 현지 규정(예: EU)에서 요구하는 경우 사전 동의를 제공할 법적 능력이 없는 참가자.

20. 2단계 부품에만 해당

    • 임신 또는 수유 중인 여성
    • 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임기 여성은 연구 기간 내내 그리고 [177Lu]Lu의 마지막 투여 후 최대 7개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한 본 연구에 참여하는 것이 허용되지 않습니다. -NeoB 또는 마지막 카페시타빈 투여 후 6개월(또는 현지 처방 정보에 따라) 중 더 긴 기간. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.
    • 완전한 금욕(피험자가 선호하고 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 금욕은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
    • 여성 양측 난관 결찰, 여성 불임술(자궁절제술 유무에 관계없이 외과적 양측 난소절제술을 받은 적이 있음) 또는 연구 치료제를 복용하기 최소 6주 전에 자궁전절제술을 받은 경우. 난소절제술만 단독으로 시행하는 경우, 후속 호르몬 수치 평가를 통해 여성의 생식 상태가 확인된 경우에만 가능합니다.
    • 남성 파트너 불임수술(선별 최소 6개월 전). 연구에 여성 참가자의 경우, 정관수술을 받은 남성 파트너가 해당 참가자의 유일한 파트너여야 합니다.
    • 자궁내 장치(IUD) 배치 및 장벽식 피임법 동시 사용: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).