En fas I/II, dossökning och optimeringsstudie av [177Lu]Lu-NeoB i kombination med Capecitabin hos patienter med GRPR+, ER+, HER2- Metastaserande bröstcancer efter progression på tidigare endokrin terapi i kombination med en CDK4/6-hämmare. (NeoB-Cap1)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien.
2. Deltagaren är kvinnlig eller manlig vuxen ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
3. Deltagaren har en histologiskt och/eller cytologiskt dokumenterad diagnos av ER+ bröstcancer (ER-uttryck >10 % av tumörcellkärnornas färgning (oavsett PgR-uttryck) (baserat på det senast analyserade vävnadsprovet som testats av ett lokalt laboratorium).
4. Deltagaren har HER2-negativ (enligt ASCO-CAP-riktlinjerna Wolff et al 2018) bröstcancer definierad som ett negativt in situ hybridiseringstest (ISH) eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ krävs en negativ ISH (t.ex. FISH, CISH eller SISH) (baserat på det senast analyserade vävnadsprovet som testats av ett lokalt laboratorium).

5. Deltagaren fick inte mer än tre tidigare endokrina terapier (single agent eller i kombination med riktad terapi) regim/er i metastaserande miljö, varav minst en inkluderade endokrin terapi i kombination med en CDK4/6i. Dessutom:

   • i händelse av bekräftad närvaro av skadlig eller misstänkt skadlig BRCA1- eller BRCA2-mutation i könsceller, kan deltagaren också ha fått en PARP-hämmarebaserad behandling.
   • Vid HER2-låg bröstcancer (enligt ASCO-CAP riktlinjer Wolff et al 2018) kan deltagaren också ha fått Enhertu®.

   Notera: sjukdomsprogression under adjuvant ET (med eller utan CDK4/6i) eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling (med eller utan CDK4/6i), kommer att betraktas som en terapilinje.

6. Deltagaren har metastaserad bröstcancer med radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen

7. Deltagaren måste ha mätbar sjukdom, d.v.s. minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1. (en lesion på ett tidigare bestrålat ställe får endast räknas som en målskada om det finns ett tydligt tecken på progression sedan bestrålningen) enligt lokal bedömning.

   Obs: Om endast lytiska benskador finns, måste de ha minst en lesion med en mjukdelskomponent som kan utvärderas med CT eller MRI och uppfyller definitionen av mätbarhet enligt RECIST 1.1-kriterierna (deltagare med endast en övervägande lytisk benskada som tidigare har bestrålats är berättigade om det finns dokumenterade bevis på sjukdomsprogression av benskadan efter bestrålning).

8. Deltagaren har minst en målskada [enligt RECIST 1.1 och baserat på baseline kontrastförstärkt CT (eller MRI)] med [68Ga]Ga-NeoB-upptag ovanför levern vid PET/CT eller PET/MRI, enligt lokal avläsning . Dessutom:

   • Deltagare med lever- eller lungsjukdom måste visa [68Ga]Ga-NeoB-upptag ovanför levern enligt följande:
   • Om det finns leversjukdomsinblandning (i frånvaro av lungpåverkan), i ≥ 50 % av alla CT-mätbara leverskador (RECIST 1.1)
   • Om det finns lungsjukdomsinblandning (i frånvaro av leverpåverkan), i ≥ 50 % av alla CT-mätbara lunglesioner (RECIST 1.1)
   • Deltagare med både lever- och lungsjukdomsinblandning måste visa [68Ga]Ga-NeoB-upptag över levern i ≥ 50 % av alla CT-mätbara lesioner antingen i lever eller lunga (RECIST 1.1) och i minst en mätbar lesion i det återstående organet ( lunga eller lever)

9. Deltagare med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade förutsatt att de uppfyller ALLA följande kriterier:

   • Minst 2 veckor från tidigare avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
   • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening
   • Deltagaren får inte steroider och/eller antiepileptiska läkemedel mot hjärnmetastaser vid tidpunkten för påbörjande av radioligandstudiebehandlingen
10. Deltagaren har prestandastatusen 0 eller 1 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

11. Deltagaren har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden (bedömda av lokalt laboratorium):

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplättar ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
    • Kreatininclearance ≥60 ml/min med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
    • Totalt bilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN (allt förhöjt bilirubin bör vara asymtomatiskt vid inskrivningen) förutom deltagare med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om det totala bilirubinet är ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 × ULN. Om deltagaren har levermetastaser kommer deltagaren att vara berättigad till studien om ALAT och ASAT < 5 X ULN.
    • Serumlipas ≤ 1,5 × ULN Obs: ingen blodplättstransfusion, transfusion av packade röda blodkroppar eller G-CSF kommer att tillåtas under screeningsfasen efter ICF-signatur
    • Deltagaren måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före den första dosen av studiemedicinering:
    • Kalium
    • Magnesium
    • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin)
12. Deltagaren måste kunna svälja capecitabin tabletter.
13. Deltagaren måste kunna kommunicera med utredaren och uppfylla kraven i studieprocedurerna.

14. Endast för Fas I del Kvinnliga deltagare måste vara i postmenopausal status vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.

    Postmenopausal status definieras antingen av:

    • Tidigare kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi)
    • Ålder ≥60 år
    • Ålder <60 år och ≥ 12 månader av naturlig (spontan) amenorré i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression med follikelstimulerande hormon i serum (FSH) och östradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
    • Ålder < 60 år: terapiinducerad amenorré i > 12 månader med seriemätningar av FSH och östradiol i postmenopausala intervall (NCCN V4 2023).
    • Ålder < 60 år: på tamoxifen med seriemätningar av FSH och östradiol i postmenopausala intervall Obs: Ovariell strålning eller behandling med en gonadotropinfrisättande hormonagonist (GnRHas t.ex. goserelinacetat) är inte tillåtet för induktion av ovariell suppression i fas I-delen.

15. Endast för fas II del

    • Kvinnlig deltagare är postmenopausal enligt kriterierna ovan vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.
    • Kvinnlig deltagare är pre/peri-menopausal vid tidpunkten för start av studiebehandlingen

Pre-menopausal status definieras som antingen:

• Patienten hade den senaste menstruationen under de senaste 12 månaderna ELLER
• Om på tamoxifen eller toremifen inom de senaste 14 dagarna, FSH och östradiol i premenopausala intervall på seriemätningar ELLER
• Vid terapiinducerad amenorré, FSH och östradiol i premenopausala intervall vid seriemätningar. Obs: Perimenopausal status definieras varken som premenopausal eller postmenopausal (se definition ovan)

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med symtomatisk visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som löper risk för livshotande komplikationer enligt utredarens bedömning.
2. Deltagaren har tidigare fått behandling med kemoterapi i metastaserande miljö (tillåtet i neoadjuvant/adjuvant miljö, om inte progression eller återfall inträffade under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi).
3. Deltagaren har tidigare fått behandling med capecitabin
4. Historik med överkänslighet eller kontraindikation mot någon av studiebehandlingarna eller deras hjälpämnen eller mot läkemedel av liknande kemisk klass.
5. Deltagaren har inflammatorisk bröstcancer vid screening.
6. Deltagaren har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades eller har inte återhämtat sig från större biverkningar.
7. Deltagaren har fått någon tidigare behandling med ett terapeutiskt radiofarmaka
8. Tidigare strålbehandling med extern strålning (EBRT) till mer än 25 % av benmärgen.
9. Deltagaren har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter påbörjad studiebehandling, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.
10. Deltagaren har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. okontrollerade ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion) baserat på utredarens bedömning.
11. Deltagaren har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera deltagarnas deltagande i den kliniska studien eller äventyra överensstämmelse med protokollet (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner, interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit etc.).
12. Deltagaren har en historia av eller pågående akut pankreatit inom 1 år efter screening.

13. Historik eller aktuell diagnos av nedsatt hjärtfunktion, kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller EKG-avvikelser som indikerar betydande risk för säkerhet för deltagare i studien, såsom:

    • Dokumenterad hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, kardiomyopati, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
    • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödd långt QT-syndrom, eller något av följande:
    • Riskfaktorer för TdP inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Oförmåga att bestämma Fridericia QT correction formula (QTcF) intervall
    • Vila QTcF ≥450 ms (man) eller ≥ 460 ms (kvinna) vid screening enligt standardvärden för 12-avlednings-EKG definierade som medelvärdet av tredubbla EKG:n och bedömda lokalt
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med ekokardiogram (ECHO) eller MUGA.
    • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin.
14. Deltagaren får för närvarande brivudin som inte kan avbrytas minst 4 veckor före start av capecitabinbehandling.
15. Deltagaren får för närvarande NEP-hämmare (dvs. Entresto®) och bilder för dosimetribedömningar kan inte erhållas för denna deltagare enligt avsnitt 8.7.3.
16. Deltagare med känd brist eller familjehistoria med brist på dihydropyrimidindehydrogenas.
17. Användning av andra prövningsläkemedel inom 5 halveringstider av prövningsläkemedlet eller inom 30 dagar före start av studiebehandling, beroende på vilket som är längst; eller enligt lokala bestämmelser.

18. Sexuellt aktiva manliga deltagare som är ovilliga att:

    • förbli abstinent (avstå från sexuellt umgänge) eller
    • använda kondom, medan du tar studiebehandling och i minst 4 månader efter den senaste administreringen av [177Lu]Lu-NeoB, eller 3 månader efter den sista dosen capecitabin (eller enligt lokal förskrivningsinformation) beroende på vilket som är längre, förutom den mycket effektiva metoden som används av partnern som är en kvinna i fertil ålder.

    Obs: En kondom krävs för alla sexuellt aktiva manliga deltagare för att förhindra att de blir far till ett barn och för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till sin partner. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under den tidsperiod som anges ovan.

19. Deltagare med rättslig oförmåga att ge informerat samtycke, där så krävs enligt lokala regler (t.ex. inom EU).

20. Endast för fas II del

    • Gravida eller ammande kvinnor
    • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, får inte delta i denna studie OM de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i upp till 7 månader efter den senaste administreringen av [177Lu]Lu -NeoB eller 6 månader efter den sista dosen capecitabin (eller enligt lokal förskrivningsinformation) beroende på vilket som är längst. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
    • Kvinnlig bilateral tubal ligering, sterilisering av kvinnor (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller total hysterektomi minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
    • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före screening). För kvinnliga deltagare i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den deltagaren.
    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) och samtidig användning av barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.