Une étude de phase I/II, de recherche de dose et d'optimisation du [177Lu]Lu-NeoB en association avec la capécitabine chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique GRPR+, ER+, HER2- après progression d'un traitement endocrinien antérieur en association avec un inhibiteur CDK4/6. (NeoB-Cap1)

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Le participant est une femme ou un homme adulte ≥ 18 ans au moment du ou des consentements éclairés.
3. La participante a un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement documenté de cancer du sein ER+ (expression ER > 10 % de la coloration des noyaux des cellules tumorales (indépendamment de l'expression de PgR) (sur la base de l'échantillon de tissu analysé le plus récemment testé par un laboratoire local).
4. La participante a un cancer du sein HER2 négatif (selon les directives ASCO-CAP Wolff et al 2018) défini comme un test d'hybridation in situ (ISH) négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est 2+, un ISH négatif (par exemple, FISH, CISH ou SISH) (basé sur l'échantillon de tissu le plus récemment analysé par un laboratoire local) est requis.

5. Le participant n'a pas reçu plus de trois schémas thérapeutiques antérieurs de thérapie endocrinienne (agent unique ou en association avec une thérapie ciblée) dans le contexte métastatique, dont au moins un comprenait une thérapie endocrinienne en association avec un CDK4/6i. En outre:

   • en cas de présence confirmée d'une mutation germinale délétère ou suspectée délétère BRCA1 ou BRCA2, le participant peut également avoir reçu un traitement à base d'inhibiteurs de PARP.
   • En cas de cancer du sein HER2-low (conformément aux directives ASCO-CAP Wolff et al 2018), la participante peut également avoir reçu Enhertu®.

   Remarque : la progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ET (avec ou sans CDK4/6i) ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant (avec ou sans CDK4/6i), sera considérée comme une ligne de traitement.

6. La participante a un cancer du sein métastatique avec une progression de la maladie confirmée radiologiquement après le traitement le plus récent.

7. Le participant doit avoir une maladie mesurable, c'est-à-dire au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1. (une lésion sur un site précédemment irradié ne peut être comptée comme lésion cible que s'il existe un signe clair de progression depuis l'irradiation) selon l'évaluation locale.

   Remarque : Si seules des lésions osseuses lytiques sont présentes, elles doivent avoir au moins une lésion avec une composante de tissu mou qui peut être évaluée par tomodensitométrie ou IRM et qui répond à la définition de mesurabilité selon les critères RECIST 1.1 (participants présentant une seule lésion osseuse à prédominance lytique). qui ont été précédemment irradiés sont éligibles s'il existe des preuves documentées de progression de la maladie de la lésion osseuse après irradiation).

8. Le participant présente au moins une lésion cible [selon RECIST 1.1 et sur la base de la tomodensitométrie (ou IRM) avec contraste amélioré] avec une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie lors de la TEP/TDM ou de la TEP/IRM, selon la lecture locale . En outre:

   • Le participant atteint d'une maladie hépatique ou pulmonaire doit montrer une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie comme suit :
   • En cas d'atteinte hépatique (en l'absence d'atteinte pulmonaire), dans ≥ 50 % de toutes les lésions hépatiques mesurables par scanner (RECIST 1.1)
   • En cas d'atteinte pulmonaire (en l'absence d'atteinte hépatique), dans ≥ 50 % de toutes les lésions pulmonaires mesurables par tomodensitométrie (RECIST 1.1)
   • Les participants atteints d'une maladie hépatique et pulmonaire doivent montrer une absorption de [68Ga]Ga-NeoB au-dessus du foie dans ≥ 50 % de toutes les lésions mesurables par tomodensitométrie, soit dans le foie, soit dans les poumons (RECIST 1.1) et dans au moins une lésion mesurable dans l'organe restant ( poumon ou foie)

9. Les participants présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) sont éligibles à condition qu'ils répondent à TOUS les critères suivants :

   • Au moins 2 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
   • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage
   • Le participant ne reçoit pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques pour les métastases cérébrales au moment du début du traitement de l'étude radioligand
10. Le participant a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

11. Le participant a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes (telles qu'évaluées par le laboratoire local) :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquettes ≥ 100 × 109/L
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • Rapport normalisé international (INR) ≤1,5
    • Clairance de la créatinine ≥60 ml/min en utilisant l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
    • Bilirubine totale (TBIL) < 1,5 × LSN (toute bilirubine élevée doit être asymptomatique au moment de l'inscription), sauf pour les participants atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN
    • En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × LSN. Si le participant a des métastases hépatiques, le participant sera éligible à l'étude si ALT et AST <5 X ULN.
    • Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN Remarque : aucune transfusion de plaquettes, de transfusion de concentrés de globules rouges ou de G-CSF ne sera autorisée pendant la phase de dépistage après signature de l'ICF.
    • Le participant doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude :
    • Potassium
    • Magnésium
    • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique)
12. Le participant doit être capable d'avaler des comprimés de capécitabine.
13. Le participant doit être capable de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures de l'étude.

14. Pour la partie de phase I uniquement, la participante doit être en état de ménopause au moment du début du traitement à l'étude.

    Le statut postménopausique est défini soit par :

    • Ovariectomie chirurgicale bilatérale antérieure (avec ou sans hystérectomie)
    • Âge ≥60 ans
    • Âge <60 ans et ≥ 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne avec l'hormone folliculo-stimulante sérique (FSH) et l'estradiol dans la plage postménopausique selon la plage normale locale.
    • Personnes âgées de < 60 ans : aménorrhée induite par le traitement pendant > 12 mois avec mesures en série de la FSH et de l'estradiol dans les plages post-ménopausiques (NCCN V4 2023).
    • Personnes âgées de < 60 ans : sous tamoxifène avec mesures en série de la FSH et de l'estradiol dans les plages postménopausiques. Remarque : radiothérapie ovarienne ou traitement avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHas, par ex. acétate de goséréline) n'est pas autorisé pour l'induction d'une suppression ovarienne dans la phase I.

15. Pour la partie Phase II uniquement

    • La participante est ménopausée selon les critères ci-dessus au moment du début du traitement à l'étude.
    • La participante est pré/périménopausée au moment du début du traitement à l'étude

L'état préménopausique est défini comme suit :

• La patiente a eu ses dernières règles au cours des 12 derniers mois OU
• Si vous avez pris du tamoxifène ou du torémifène au cours des 14 derniers jours, FSH et estradiol dans les plages préménopausiques sur des mesures en série OU
• En cas d'aménorrhée induite par le traitement, la FSH et l'estradiol se situent dans les plages pré-ménopausiques sur des mesures en série. Remarque : le statut péri-ménopausique n'est défini ni comme pré-ménopausique ni comme post-ménopausique (voir la définition ci-dessus).

Critère d'exclusion:

1. Participant atteint d'une maladie viscérale symptomatique ou de toute charge de maladie présentant un risque de complications potentiellement mortelles selon le jugement de l'investigateur.
2. Le participant a déjà reçu un traitement par chimiothérapie en contexte métastatique (autorisé en contexte néoadjuvant/adjuvant, sauf si une progression ou une récidive s'est produite pendant ou dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante).
3. Le participant a déjà reçu un traitement par capécitabine
4. Antécédents d'hypersensibilité ou de contre-indication à l'un des traitements de l'étude ou à leurs excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
5. La participante a un cancer du sein inflammatoire lors du dépistage.
6. Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou ne s'est pas remis des effets secondaires majeurs.
7. Le participant a reçu un traitement antérieur avec un produit radiopharmaceutique thérapeutique
8. Radiothérapie externe préalable (EBRT) sur plus de 25 % de la moelle osseuse.
9. Le participant présente une tumeur maligne ou une tumeur maligne concomitante dans les 3 ans suivant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus réséqué de manière curative.
10. Le participant présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer considérablement l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses incontrôlées, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) à la discrétion de l'investigateur.
11. Le participant présente tout autre problème de santé concomitant grave et/ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques inacceptables pour la sécurité, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, activité non traitée). ou infections fongiques, bactériennes ou virales incontrôlées, maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, etc.).
12. Le participant a des antécédents ou une pancréatite aiguë en cours dans l'année suivant le dépistage.

13. Antécédents ou diagnostic actuel d'insuffisance cardiaque, de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'anomalies ECG indiquant un risque important pour la sécurité des participants à l'étude, tels que :

    • Infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine, cardiomyopathie, péricardite symptomatique ou pontage aorto-coronarien (PAC) documenté dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome congénital du QT long, ou l'un des éléments suivants :
    • Facteurs de risque de TdP, notamment hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
    • Incapacité de déterminer l'intervalle de la formule de correction Fridericia QT (QTcF)
    • QTcF au repos ≥450 msec (homme) ou ≥460 msec (femme) lors du dépistage selon les valeurs ECG standard à 12 dérivations définies comme la moyenne des ECG en triple et évaluées localement
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou MUGA.
    • Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (DBP) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament antihypertenseur.
14. Le participant reçoit actuellement de la brivudine qui ne peut être interrompue au moins 4 semaines avant le début du traitement par capécitabine.
15. Le participant reçoit actuellement des inhibiteurs de la NEP (c'est-à-dire Entresto®) et les images pour les évaluations dosimétriques ne peuvent pas être acquises pour ce participant conformément à la section 8.7.3.
16. Participant présentant un déficit connu ou des antécédents familiaux de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
17. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies du médicament expérimental ou dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus longue ; ou tel que requis par les réglementations locales.

18. Les participants masculins sexuellement actifs ne veulent pas :

    • rester abstinent (s’abstenir de tout rapport sexuel) ou
    • utiliser un préservatif pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de [177Lu]Lu-NeoB, ou 3 mois après la dernière dose de capécitabine (ou selon les informations de prescription locales), selon la période la plus longue, en plus de la méthode très efficace utilisée par le partenaire qui est une femme en âge de procréer.

    Remarque : Un préservatif est requis pour tous les participants masculins sexuellement actifs afin de les empêcher de concevoir un enfant et d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal à leur partenaire. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus.

19. Participants ayant l'incapacité juridique de donner leur consentement éclairé, lorsque la réglementation locale l'exige (par exemple dans l'UE).

20. Pour la partie Phase II uniquement

    • Femmes enceintes ou allaitantes
    • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ne sont pas autorisées à participer à cette étude SAUF si elles utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et jusqu'à 7 mois après la dernière administration de [177Lu]Lu. -NeoB ou 6 mois après la dernière dose de capécitabine (ou selon les informations de prescription locales), selon la période la plus longue. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent :
    • Abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • - Ligature bilatérale des trompes féminines, stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale avec ou sans hystérectomie) ou une hystérectomie totale au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones.
    • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les participantes à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé devrait être le seul partenaire de ce participant.
    • Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) et utilisation concomitante de méthodes de contraception barrière : préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.