Een fase I/II dosisbepalings- en optimalisatiestudie van [177Lu]Lu-NeoB in combinatie met capecitabine bij patiënten met GRPR+, ER+, HER2-gemetastaseerde borstkanker na progressie op eerdere endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer. (NeoB-Cap1)

Inclusiecriteria:

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
2. Deelnemer is een vrouwelijke of mannelijke volwassene ≥ 18 jaar oud op het moment van de geïnformeerde toestemming(en).
3. Deelnemer heeft een histologisch en/of cytologisch gedocumenteerde diagnose van ER+ borstkanker (ER-expressie >10% van tumorcelkernkleuring (ongeacht PgR-expressie) (gebaseerd op het meest recent geanalyseerde weefselmonster getest door een lokaal laboratorium).
4. Deelnemer heeft HER2-negatieve (volgens ASCO-CAP richtlijnen Wolff et al 2018) borstkanker gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest (ISH) of een IHC-status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, is een negatieve ISH (bijv. FISH, CISH of SISH) (gebaseerd op het meest recent geanalyseerde weefselmonster dat is getest door een lokaal laboratorium) vereist.

5. De deelnemer ontving niet meer dan drie eerdere endocriene therapie(ën) (enkelvoudig middel of in combinatie met gerichte therapie) in de gemetastaseerde setting, waarvan ten minste één endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6i omvatte. In aanvulling:

   • in geval van bevestigde aanwezigheid van een schadelijke of vermoedelijk schadelijke BRCA1- of BRCA2-mutatie in de kiembaan, kan de deelnemer ook een therapie op basis van PARP-remmers hebben gekregen.
   • In het geval van HER2-laag borstkanker (volgens ASCO-CAP richtlijnen Wolff et al 2018) kan de deelnemer ook Enhertu® hebben gekregen.

   Let op: ziekteprogressie tijdens adjuvante ET (met of zonder CDK4/6i) of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie (met of zonder CDK4/6i) zal als een therapielijn worden beschouwd.

6. Deelnemer heeft uitgezaaide borstkanker met radiologisch bevestigde ziekteprogressie na de meest recente therapie

7. De deelnemer moet een meetbare ziekte hebben, d.w.z. ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1. (een laesie op een eerder bestraalde plaats mag alleen als doellaesie worden geteld als er sinds de bestraling een duidelijk teken van progressie is) volgens lokale beoordeling.

   Opmerking: Als er alleen lytische botlaesies aanwezig zijn, moeten deze ten minste één laesie hebben met een zachte weefselcomponent die kan worden geëvalueerd met CT of MRI en voldoet aan de definitie van meetbaarheid volgens de RECIST 1.1-criteria (deelnemers met slechts één overwegend lytische botlaesie die eerder is bestraald, komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziekteprogressie van de botlaesie na bestraling).

8. Deelnemer heeft ten minste één doellaesie [volgens RECIST 1.1 en gebaseerd op de contrast-enhanced CT (of MRI) bij baseline] met opname van [68Ga]Ga-NeoB boven de lever bij PET/CT of PET/MRI, volgens lokale meting . In aanvulling:

   • Deelnemers met een lever- of longziekte moeten de opname van [68Ga]Ga-NeoB boven de lever als volgt aantonen:
   • Als er sprake is van betrokkenheid van een leverziekte (bij afwezigheid van betrokkenheid van de longen), bij ≥ 50% van alle CT-meetbare leverlaesies (RECIST 1.1)
   • Als er sprake is van betrokkenheid van de longziekte (bij afwezigheid van betrokkenheid van de lever), bij ≥ 50% van alle CT-meetbare longlaesies (RECIST 1.1)
   • Deelnemers waarbij zowel de lever- als de longziekte betrokken zijn, moeten [68Ga]Ga-NeoB-opname boven de lever vertonen in ≥ 50% van alle CT-meetbare laesies in de lever of de longen (RECIST 1.1) en in ten minste één meetbare laesie in het resterende orgaan ( long of lever)

9. Deelnemers met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

   • Tenminste 2 weken vanaf de eerdere voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
   • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening
   • Deelnemer ontvangt geen steroïden en/of anti-epileptica voor hersenmetastasen op het moment dat de radioligandstudiebehandeling wordt gestart
10. Deelnemer heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

11. De deelnemer heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het plaatselijke laboratorium):

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l
    • Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5
    • Creatinineklaring ≥60 ml/min volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking
    • Totaal bilirubine (TBIL) < 1,5 x ULN (elk verhoogd bilirubine moet asymptomatisch zijn bij inschrijving), behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert, die alleen mogen worden geïncludeerd als het totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN is of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
    • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) < 2,5 x ULN. Als de deelnemer levermetastasen heeft, komt de deelnemer in aanmerking voor het onderzoek als ALT en AST < 5 X ULN.
    • Serumlipase ≤ 1,5 × ULN Let op: bloedplaatjestransfusie, transfusie met rode bloedcellen of G-CSF zijn niet toegestaan ​​tijdens de screeningsfase na handtekening van de ICF
    • De deelnemer moet vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale grenzen hebben of met supplementen tot binnen de normale grenzen gecorrigeerd hebben:
    • Potassium
    • Magnesium
    • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine)
12. De deelnemer moet capecitabinetabletten kunnen doorslikken.
13. De deelnemer moet in staat zijn met de onderzoeker te communiceren en te voldoen aan de eisen van de onderzoeksprocedures.

14. Alleen voor fase I-deel. De vrouwelijke deelnemer moet zich in de postmenopauze bevinden op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart.

    De postmenopauzestatus wordt gedefinieerd door:

    • Voorafgaande chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie)
    • Leeftijd ≥60 jaar
    • Leeftijd <60 jaar en ≥ 12 maanden met natuurlijke (spontane) amenorroe zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken met serum follikelstimulerend hormoon (FSH) en estradiol in het postmenopauzale bereik volgens het lokale normale bereik.
    • Leeftijd < 60 jaar: therapie-geïnduceerde amenorroe gedurende > 12 maanden met seriële metingen van FSH en estradiol in postmenopauzale bereiken (NCCN V4 2023).
    • Leeftijd < 60 jaar: op tamoxifen met seriële metingen van FSH en estradiol in het postmenopauzale bereik. goserelineacetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële suppressie in het Fase I-gedeelte.

15. Alleen voor fase II-gedeelte

    • De vrouwelijke deelnemer is postmenopauzaal volgens de bovenstaande criteria op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart.
    • De vrouwelijke deelnemer is pre/perimenopauze op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart

De pre-menopauzestatus wordt gedefinieerd als:

• De patiënt had de laatste menstruatie in de afgelopen 12 maanden OF
• Als u tamoxifen of toremifen gebruikt in de afgelopen 14 dagen, FSH en estradiol in pre-menopauzale waarden bij seriële metingen OF
• In het geval van door therapie geïnduceerde amenorroe, FSH en estradiol in pre-menopauzale bereiken bij seriële metingen. Opmerking: Peri-menopauzale status wordt gedefinieerd als noch pre-menopauzaal, noch post-menopauzaal (zie definitie hierboven)

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer met symptomatische viscerale ziekte of een ziektelast die volgens het oordeel van de onderzoeker het risico loopt op levensbedreigende complicaties.
2. De deelnemer is eerder behandeld met chemotherapie in de gemetastaseerde setting (toegestaan ​​in de neoadjuvante/adjuvante setting, tenzij progressie of recidief optrad tijdens of binnen 12 maanden na voltooiing van de adjuvante chemotherapie).
3. De deelnemer is eerder behandeld met capecitabine
4. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of contra-indicatie voor een van de onderzoeksbehandelingen of hun hulpstoffen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
5. Deelnemer heeft bij screening inflammatoire borstkanker.
6. De deelnemer heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen.
7. De deelnemer heeft een eerdere behandeling met een therapeutisch radiofarmaceutisch middel ondergaan
8. Eerdere externe radiotherapie (EBRT) van meer dan 25% van het beenmerg.
9. De deelnemer heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
10. De deelnemer heeft een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijvoorbeeld ongecontroleerde ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm), afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker.
11. De deelnemer heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, de deelname van de deelnemer aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve, onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis enz.).
12. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van of aanhoudende acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening.

13. Geschiedenis of huidige diagnose van verminderde hartfunctie, klinisch significante hartziekte of ECG-afwijkingen die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor deelnemers aan het onderzoek, zoals:

    • Gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, cardiomyopathie, symptomatische pericarditis of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of een van de volgende:
    • Risicofactoren voor TdP, waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
    • Onvermogen om het Fridericia QT-correctieformule-interval (QTcF) te bepalen
    • Rust-QTcF ≥450 msec (mannelijk) of ≥460 msec (vrouwelijk) bij screening volgens standaard 12-afleidingen ECG-waarden gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's en lokaal beoordeeld
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of MUGA.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva.
14. De deelnemer krijgt momenteel brivudine, dat niet ten minste 4 weken vóór aanvang van de behandeling met capecitabine kan worden stopgezet.
15. De deelnemer ontvangt momenteel NEP-remmers (d.w.z. Entresto®) en er kunnen voor deze deelnemer geen beelden voor dosimetriebeoordelingen worden verkregen zoals beschreven in paragraaf 8.7.3.
16. Deelnemer met een bekend tekort aan dihydropyrimidinedehydrogenase of een familiegeschiedenis van tekort aan dihydropyrimidinedehydrogenase.
17. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 30 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van beide langer is; of zoals vereist door lokale regelgeving.

18. Seksueel actieve mannelijke deelnemers die niet bereid zijn om:

    • zich onthouden (zich onthouden van geslachtsgemeenschap) of
    • gebruik een condoom tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste toediening van [177Lu]Lu-NeoB, of 3 maanden na de laatste dosis capecitabine (of volgens de plaatselijk voorgeschreven informatie), afhankelijk van wat het langst is, naast de zeer effectieve methode die wordt gebruikt door de partner die een vrouw is die zwanger kan worden.

    Opmerking: Alle seksueel actieve mannelijke deelnemers hebben een condoom nodig om te voorkomen dat zij een kind verwekken en om te voorkomen dat hun partner de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof krijgt. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende de hierboven aangegeven periode geen sperma doneren.

19. Deelnemers met wettelijke onbekwaamheid om geïnformeerde toestemming te geven, indien vereist door lokale regelgeving (bijvoorbeeld in de EU).

20. Alleen voor fase II-gedeelte

    • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek TENZIJ zij tijdens het onderzoek en tot 7 maanden na de laatste toediening van [177Lu]Lu zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. -NeoB of 6 maanden na de laatste dosis capecitabine (of volgens de plaatselijk voorschrijfinformatie), afhankelijk van wat het langst is. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    • Bilaterale afbinding van de eileiders bij vrouwen, sterilisatie bij vrouwen (als u een chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie heeft ondergaan) of totale hysterectomie ten minste zes weken voordat u de onderzoeksbehandeling ondergaat. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een vervolgbeoordeling van de hormoonspiegels.
    • Sterilisatie van mannelijke partners (minimaal 6 maanden vóór screening). Voor vrouwelijke deelnemers aan het onderzoek moet de mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige partner voor die deelnemer zijn.
    • Plaatsing van een spiraaltje (spiraaltje) en gelijktijdig gebruik van barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusieve kap (pessarium of cervicale/springkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.